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124752-23-4 / (4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯的合成與應用

基本特性

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(tert-Butyl (4R-cis)-6-formaldehydel-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate)又名(4R,6S)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-基]乙酸叔丁酯，其分子式為C13H22O5，分子量為258.31，CAS號為124752-23-4。

合成方法

專利文件US4970313使用(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯為起始原料和2-鋰代乙酸叔丁酯縮合、不對稱還原羰基、丙酮叉成環、乙酰氧基化、羥甲基化和氧化六步反應制備(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯，步驟繁瑣，起始原料不易獲得，使用2-鋰代乙酸叔丁酯安全隱患大，并且原料價格高，難于大規模生產。[1]
Tatsuya Minami等人提出的合成路線是以酒石酸酯衍生物為起始原料，經以下步驟合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯。該法起始原料較易得，但總收率僅30％左右。[2]
(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯的合成與應用
浙江樂普藥業股份有限公司的陳志榮等人在起始原料中先引入對甲苯磺?；怪虚g體的分析控制變得容易，同時由于對甲苯磺?；囊耄虚g體的熔點顯著提高，這就使通過結晶純化變得可能，從而提高目的產物的純度，以利于工業化生產。此工藝相對較短，總收率較高，無需過柱即可得到高含量的目的產物(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯。其反應過程具體為：1）在四氫呋喃溶劑中，CuBr催化劑存在下，35～40℃時將鋅與溴乙酸叔丁酯制備成有機鋅試劑，有機鋅試劑與(I)反應，冷卻至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，濃縮，-15～-10℃結晶得(5S)-5-羥基-6-對甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；2）在四氫呋喃與甲醇的混合溶劑中，(II)先在-30～-40℃時與R1OBR2 2烷氧基硼烷反應2～3小時，然后于-65～-70℃時用KBH4還原至(II)反應完全，再經中和、濃縮、萃取、脫溶得(3R，5S)-3,5-二羥基-6-對甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；3）在酸催化下，于20～25℃時，(III)與過量2,2-二甲氧基丙烷反應至(III)的含量不再變化，再中和、濃縮回收2,2-二甲氧基丙烷，然后萃取、脫溶、用異丙醚與正己烷混合溶劑結晶得(4R-cis)-6-對甲苯磺酰氧基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(IV)；4）在甲醇鈉催化劑存在下，(IV)與甲醇在5～10℃反應至(IV)反應完全，再中和、濃縮、萃取、脫溶得(4R，cis)-6-羥甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(V)；5）在二氯甲烷中，(V)先與草酰氯、二甲基亞砜于-70～-80℃反應，然后加入三乙胺升至常溫，保溫反應至(V)反應完全，反應液傾入水中分層，脫溶后用異丙醚和正己烷結晶得含量≥99％的高純度產品(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(VI)。[3]

應用

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂藥瑞舒伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium)的一個重要中間體。瑞舒伐他汀鈣是阿斯利康公司于2002年在歐洲獲得上市批準的最新他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”，是迄今為止最強效的降脂藥物。用于治療原發性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質異常血癥。它已于2003年8月在美國獲得批準，由此成為進入市場的第七個他汀類藥物。其化學名稱為：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣。其合成路線如下，該路線采用了含兩個手性中心的(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯作為側鏈，與主鏈磷葉立德試劑二苯基[[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶]-5-基]甲基]氧化磷發生Wittig縮合，然后酸性水解脫丙酮叉保護，堿性水解皂化，最后將鈉鹽轉化為鈣鹽。[4]
(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯的合成與應用

參考文獻

[1] [中國發明專利] CN201410402998.8一種2-((4R, 6S)-6-甲?；?2,2-二取代基-1,3-二氧六環-4-基)乙酸酯制備方法.
[2] Tatsuya Minami, Kyoko Takahashi, Tamejiro Hiyama, Stereoselective Reduction of β,δ-Diketo Esters Derived from Tartaric Acid. A Facile Route to Optically Active 6-Oxo-3,5-syn- isopropylidenedioxyhexanoate, a Versatile Synthetic Intermediate of Artificial HMG Co-A Reductase Inhibitors, Tetrahedron Letters, 1993, 34(3):513-516.
[3] [中國發明專利] CN200610052219.1一種(4R-cis)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯的合成方法.
[4] [中國發明專利] CN201910168913.7一種庚烯酸酯衍生物的制備方法.