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哌啶是一種非常重要的六元氮雜環化合物，許多天然產物中含有哌啶的結構單元。哌啶環是藥物中最常見的一類雜環，哌啶可用于合成農業化學品和橡膠助劑，哌啶還可以合成多種重要的精細化工中間體，在精細化學品的分子中引入哌啶結構單元已成為開發新品的重要手段之一。哌啶類衍生物作為藥物中間體在醫藥領域具有重要的研究價值。N-Boc-4-哌啶甲醇也是一種重要的哌啶類衍生物藥物中間體，主要應用于合成多種神經性疾病的藥物，例如驚厥、抗癲癇、鎮靜等。
將4-羥甲基哌啶(5.0g，43.41mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入9ml三乙胺(65.12mmol)置于冰浴之中。將10.5gBoc酸酐溶于50ml二氯甲烷，冰浴條件下逐滴滴入反應瓶中。完成后室溫攪拌過夜。之后反應液中加入50ml水淬滅反應，后DCM使用飽和碳酸氫鈉水(50ml)洗兩次，水(50ml)洗兩次，鹵水(50ml)洗兩次。后減壓旋蒸除去溶劑DCM，得到無色蠟狀物。向反應瓶中加入50ml石油醚，攪拌2h，得到白色粉末。該粉末抽濾后乙醚(20ml)洗兩次。烘干后白色粉末8.0g。收率85.6％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.14(br，2H)，3.51(br，1H)，2.71(br，)，1.74(br，1H)，1.71(br，1H)，1.69-1.64(m，1H)，1.61(d，J＝2.3Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.20-1.11(m，2H).
(1)將氯化鈀溶于去離子水中制得質量濃度為5-20％的氯化鈀溶液；然后加入酒石酸繼續攪拌均勻，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升溫至65℃，攪拌混合1.2h，制得膠體；其中，所述氯化鈀、酒石酸、乙二醇的質量比為3.5：0.1:0.5；
(2)將四氯化鈦和辛醚混合，然后加入十六胺攪拌均勻，加入到三口燒瓶中，升溫至160℃，惰性氣體氣氛下攪拌反應30min，然后滴加二硫化碳，繼續攪拌反應1.2h，反應結束后冷卻至室溫，制得反應液；其中，四氯化鈦、十六胺、二硫化碳的摩爾比為1:0.3：1.2；
(3)將步驟(2)制得的反應液滴加到步驟(1)制得的膠體中，滴加完畢后，然后滴加氨水攪拌沉淀15min，過濾，制得的沉淀采用去離子水洗滌，干燥，制得催化劑；其中，所述催化劑包括40％的納米鈀和60％的二硫化鈦；
(4)以4-吡啶甲酸為原料，以水為反應溶劑，加入到反應釜內，然后加入上述制得的催化劑，混合均勻后預先通入氮氣5min，然后通入氫氣，升溫至80-95℃，反應1.5h，反應結束后冷卻至室溫，去除催化劑和水分，向液體中加入甲醇結晶，離心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化劑的質量比1：0.005；
(5)將上述制得的4-哌啶甲酸溶于去離子水中，然后加入氫氧化鉀和乙醇，攪拌至固體溶解，制得反應液；并將反應液轉移至三口燒瓶內，加入(Boc)O的乙醇溶液，滴加完畢后攪拌反應，反應結束后，冷卻結晶，沉淀采用石油醚洗滌后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸為反應原料，以四氫呋喃為溶劑，在硼氫化鈉的還原下，在-5～0℃下，加入有機碘，反應3.5h，反應結束后，常溫下滴加去離子水，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后過濾，濾液靜置分層，有機相除去溶劑制得的固體加入到水相中攪拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有機相采用無水硫酸銅干燥，蒸發除去乙酸乙酯，制得產物N-Boc-4哌啶甲醇；
[1]CN201810625680.44-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法
[2]CN201910847790.X多奈哌齊-噁二唑融合化合物及其制備方法與應用