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普盧利沙星((Prulifloxacin，又名普利沙星)是最新一代氟哇諾酮類廣譜抗菌藥，為拼氟哇諾酮類的前體藥物，化學名（±）-6-氟-1-甲基-7-[4-（5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-氫-[1，3]噻嗪[3，2-α]喹啉-3-羧酸。是日本新藥公司和明治制果公司共同研制開發的第三代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年12月在日本上市。其特點是對綠膿桿菌等革蘭陰性菌的抗菌活性遠遠超過其他喹諾酮類藥物，且幾乎無其他喹諾酮類藥物常見的光毒性、肝毒性及中樞神經毒性，臨床適應癥廣泛，可用于各類系統細菌感染性疾病的治療。
普盧利沙星對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有很強的廣譜抗菌活性r,吧且抗菌活性與環丙沙星和氧氟沙星相當。特別是對綠膿桿菌為首的革蘭陰性菌的抗菌活性遠遠超過其它沙星類，也超過目前上市的其它哇諾酮類抗菌藥r,鸚普盧利沙星口服吸收好，耐受性好，反復給藥在體內無蓄積，其最大的特點在于副作用較少，幾乎沒有其它氟哇諾酮類藥常見的光毒性、肝臟毒性及中樞神經毒性，是第3代氟哇諾酮藥中具有極好的安全性特征的品種，具有很好的臨床應用前景。
可用于治療對普盧利沙星活性主體(Ulifloxacin)敏感的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、莫拉克斯氏菌、大腸菌、志賀桿菌、沙門氏菌(傷寒菌、副傷寒菌除外)、檸檬酸菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、沙雷氏菌屬、變形桿菌、霍亂菌、流感菌、綠膿菌、消化鏈球菌引起的下列感染：
1.淺表性皮膚感染癥(急性淺表性毛囊炎、傳染性膿痂疹)、深層皮膚感染癥(蜂窩織炎、丹毒、癤、癤腫癥、癰、化膿性甲周炎)、慢性膿皮癥(感染性皮脂腺囊腫、化膿性汗腺炎、皮下膿腫)；
2.肛門周圍膿腫、外傷和燙傷以及手術創傷等淺表性繼發性感染；
3.急性上呼吸道感染(咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎等)、慢性呼吸系統疾病的繼發性感染(慢性支氣管炎、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、肺纖維病、支氣管哮喘等）和肺炎。
4.膀胱炎、腎盂腎炎、前列腺炎。
5.膽囊炎、膽管炎。
6.感染性腸炎、細菌性痢疾、沙門氏病、霍亂。
7.子宮內感染、子宮附件炎。
8.眼瞼炎、麥粒腫。
9.中耳炎、副鼻竇炎。
普盧利沙星合成路線較多，其關鍵中間體(±)6，7一二氟一1一甲基一4．氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2一a]喹啉一3一羧酸乙酯(10)的合成按起始原料不同可以分為三條路線。
路線1：以2，4，5一三氟苯甲酸為起始原料，共9步反應。反應條件溫和，后處理簡便，總收率為6．84％。
路線2：以3，4一二氟苯胺(2)為起始原料，方法一：共8步反應，反應條件溫和，后處理簡便，環境污染小，原材料價格便宜，毒性低，總收率為26．1％；方法二：共7步反應，反應需要高溫(240℃)，且使用毒性較大的氯甲基甲醚和價格昂貴的1，1一二溴乙烷，總收率為18．8％。文獻對方法二進行了改進，以易于合成的1，1一二碘乙烷替代1，1．二溴乙烷，但仍然需要高溫(240℃)和使用毒性較大的氯甲基甲醚。
路線3：以4，5．二氟鄰氨基苯甲酸為起始原料，共5步反應。反應路線較短，反應需要低溫(一78℃)，且使用價格昂貴的1，1一二溴乙烷和正丁基鋰，總收率為24．6％。下面以化合物2為原料，按路線2中的方法一，經8步反應制得關鍵中間體10，經水解后直接與4一(1一哌嗪)一甲基一5．甲基一1，3二嗯環戊烯一2一酮(is)反應制得1。在制備4一乙酰氧一6，7一二氟一2一(乙硫基)．喹啉．3一羧酸乙酯(8)時，用乙酸酐代替乙酰氯、用二氯甲烷代替氯仿且省去了鹽酸酸化，降低了試劑毒性并簡化了操作步驟。由4一乙酰氧一2一(1一氯乙基)硫基～6，7一二氟喹啉一3一羧酸乙酯(9)可不經純化直接制備10，其純度與文獻[4]一致。10在堿性條件下水解后與15反應制得1，繞過了日本工藝專利(中國對等專利號為88107689．9)，提高了收率，避免繁瑣的柱色譜處理，操作簡便，更適合工業生產。合成路線見圖1
所用儀器為：Reichart型熔點測定儀(Austria公司，溫度未校正)；Agilent 1100型高效液相色譜儀；PE一2400 II型元素分析儀；DX一4離子色譜儀；Agilent 8450紫外分光光度計；Avance 600型核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內標)。
2．1 [(3，4．二氟苯基)胺基]巰基亞甲基丙二酸二乙酯鉀鹽(5)的制備，按文獻[3]操作，由化合物2制得白色固體s．收率70．2％。
2．2 2-(乙硫基)-6，7-二氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(7)的制備
按文獻[4]操作，由化合物5制得類白色結晶性粉末7，mp 126．0～127．5℃，收率73．4％(文獻[4]：mp 127．0～128．0℃，收率72．7％)。
2．3 4-乙酰氧-6，7-二氟-2-(乙硫基)-喹啉-3-羧酸乙酯(8)的制備
將5 g(16 ret001)化合物7、20 mL三乙胺和200 mL二氯甲烷置于反應瓶中，冰浴冷卻下滴加2．9 g(24 ret001)乙酸酐，加畢繼續攪拌1．5 h。加入200 mL冰水，分出有機層，水層用200 mL二氯甲烷提取一次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除二氯甲烷，殘渣用正己烷處理得5．2 g微黃色結晶8，mp 64．0～67．0℃，收率97．1％(文獻[4]：收率93．0％)。
2．4 4-乙酰氧-2-(1-氯乙基)硫-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(9)的制備
將10 g(28 ret001)化合物8、50 mL正己烷置于反應瓶中，加熱回流，約2 h內滴加含有8．35 g(62 mm01)磺酰氯的正己烷溶液10 mL，繼續回流2 h。減壓蒸干得化合物9的粗品10．9 g。
2．5 (±)6，7-'-氟-1-甲基-4一氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2．a]喹啉-3-羧酸乙酯(10)的制備
將10．9 g(29 mm01)粗品9、13．3 g無水乙酸鈉和135 mI。四氫呋喃置于反應瓶中，加熱回流4 h。冷卻至室溫，加入560 mL水，析出結晶，濾集，用水洗至中性，干燥得7．4 g淺棕色結晶。將該結晶溶于體積比為10：1的氯仿一甲醇中，回流精制得5．2 g化合物10，mp 200．0～202．0℃。兩步總收率60．0％(文獻[4]：收率56．0％)。
2．6 (±)6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2．a]喹啉-3-羧酸(11)的制備
將14 g氫氧化鉀、210 mL叔丁醇和70 mL水置于反應瓶中，溶解，加入14 g(50 mm01)化合物10，回流反應4 h。加入280 mL水，攪拌均勻，用鹽酸中和至中性，析出沉淀。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥得11．6 g微黃色結晶性固體11，收率91．0％。
2．7 4-溴甲基-5-甲基-1，3二曙環戊烯-2-酮(14)的制備
將30 g(340 ret001)化合物12、45．4 g N，N一二甲基苯胺溶于100 mL二氯甲烷中，冷卻至一5℃以下，滴加33．7 g(110 mm01)固體光氣的二氯甲烷溶液130 mL，加畢，在一5～0℃繼續反應12 h。減壓蒸除溶劑，殘留油狀物在160．0～190．0℃加熱3 h，冷卻。加入270 mL水，用乙醚(90 mL×3)提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，常壓濃縮，得9．7 g類白色結晶性固體13，收率25．0％．mp 76．0～78．0℃。將8．6 g(75 mm01)化合物13溶于375 mL四氯化碳中，加入13．4 g(75 mm01)N一溴代琥珀腈．加熱回流1 h。減壓蒸餾，濃縮至原體積的一半，過濾除去不溶物，濾液繼續濃縮至漿狀物，減壓蒸餾，收集115～120 12／665 Pa餾分，得10．8 g淺黃色液體14，收率74．6％(文獻[5]：收率73．0％)。
2．8 4-(1-哌嗪)-甲基-5-甲基-1，3-二嚼環戊烯-2-酮(15)的制備
將20 g(100 ret001)化合物14溶于60 mL二甲基甲酰胺中，在室溫下滴加18 g無水哌嗪的二甲基甲酰胺溶液40 mI。，加畢在此溫度下繼續攪拌1 h。加入60 mL水，二氯甲烷(60 mL×3)提取，合并有機層，減壓濃縮，得18．5 g紅色固體15，收率88．8％。
2．9 普盧利沙星(1)的合成
將12．8 g(45 mm01)化合物1l、5．2 g碳酸氫鉀和100 mL二甲基甲酰胺加入反應瓶中，在此溫度下攪拌30 min，加入15．4 g(77 mm01)化合物15，在室溫下攪拌5 h，將反應混合物倒入500 mI。冰水中，用0．5 tool·L-1乙酸中和至pH6．O～7．0，過濾收集沉淀，水洗，干燥得粗品18 g。將該粗品溶于600 mL乙腈中，加熱溶解，趁熱過濾，于0～5℃放置，結晶，得15．1 g淡黃色結晶性粉末1，收率68．2％，mp 220℃，純度98．6％。
【1】[期刊論文]馬淑濤,張建禮,王二兵,王其蕊,MA Shu-tao,ZHANG Jian-li,WANG Er-bing,WANG Qi-rui- 《中國藥物化學雜志》2005年6期
【2】[期刊論文]楊靜,葛庚芝,夏天,YANG Jing,GE Geng-zhi,XIA Tian- 《醫學綜述》2010年17期
【3】[期刊論文]林妮,王鶴東,王婷,喬華,梁莉,LIN Ni,WANG He-dong,WANG Ting,QIAO Hua,LIANG Li- 《國際呼吸雜志》2008年12期