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急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)是一組造血干細胞異質克隆性疾病，基因突變是除染色體異常之外，腫瘤細胞重要遺傳學改變的特征。20%～30%患者存在Fms樣的酪氨酸激酶-3(fms-liketyrosinekinase3，FLT3)基因內部串聯重復序列(internaltandemduplication，FLT3-ITD)突變，也是AML發生率最高的一種基因改變。FLT3-ITD突變后，酪氨酸激酶的活性增高，導致自發激活，促進細胞增殖，與AML的發生、進展存在較密切關系，FLT3-ITD突變對AML的影響體現在長期預后，如：總生存期(overallsurvival，OS)、無病生存期(DFS)、無事件存活期(event-freesurvival，EFS)和更高的累計復發(CＲＲ)的改變。midostaurin由瑞士諾華制藥公司研發，譯名為米哚妥林，代號PKC-412。
米哚妥林 (MS)是1977年從海洋鏈霉菌星形孢菌素培養液中分離的一種吲哚咔唑生物堿———十字孢堿(staurosporine)經結構改造獲得的活性衍生物，中文俗稱為4＇-N-苯甲酰胺基-十字孢堿。米哚妥林是多重酪氨酸激酶受體的抑制藥，美國食品藥品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林與其他化學治療(化療)藥聯用，治療新診斷為FLT3基因突變的AML成年患者突破性治療藥的地位，并給予快速通道審評的待遇。2017年4月28日獲得美國FDA批準上市，商品名為Ｒydapt。此外，同時獲批還可用于治療成人侵襲性系統性肥大細胞增多(ASM)、伴有血液腫瘤的系統性肥大細胞增多癥(SM-AHN)和肥大細胞白血病(MCL)等適應證。
1. 致畸、致突變
尚未對米哚妥林進行致癌性研究。米哚妥林無基因毒性，體外細菌回復突變試驗(Ames試驗)或中國倉鼠V97細胞試驗均為陰性。體外中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗，米哚妥林能增加多倍體細胞的突變頻率，但不引起染色體斷裂。體內大鼠骨髓微核試驗，給予最大耐受劑量(maximumtolerateddose，MTD)200mg·kg－1，按體表面積計算，1200mg·(m2)－1，相當于人用推薦劑量的20倍，不發生染色體斷裂。
2. 對生殖能力的影響
分別對雄、雌性大鼠飼喂米哚妥林10，30和60mg·kg－1·d－1，按藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)計算，分別相當于人用推薦劑量的0.01，0.05和0.1倍，雄大鼠服藥劑量≥10mg·kg－1·d－1時，觀察到睪丸退行性變和萎縮，劑量為60mg·kg－1·d－1，精子計數減少，活動度降低和生殖器官質量降低；而觀察到雌性大鼠胚胎再吸收增加，受孕率、植入物和活胚胎數降低。在一項對雄性犬進行為期3個月的毒理學研究，給予≥3mg·kg－1·d－1的劑量，相當于人用推薦劑量藥物接觸量的0.01倍，出現精子抑制作用。
1. 作用機制
米哚妥林是多重酪氨酸激酶受體的小分子抑制藥。體外生化或細胞試驗表明，米哚妥林及其人體內主要活性代謝物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突變和酪氨酸激酶結構域(tyrosinekinasedomain，TKD)突變、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-proteinkinaseKit，KIT)的野生型和D816V突變體、血小板衍生生長因子受體α/β(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFＲα/β)、血管內皮生長因子受體-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFＲ-2)及絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)族成員的活性。米哚妥林顯示抑制FLT3基因受體信號和細胞增殖的能力，誘導白血病細胞表達ITD和TKD突變體的FLT3受體凋亡或過量表達野生型FLT3和血小板衍生生長因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)受體細胞。米哚妥林也抑制肥大細胞KIT信號、細胞增殖和組胺釋放的能力，并誘導細胞凋亡。
1. 體外活性
米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421通過對酪氨酸激酶受體FLT3和KIT的抑制作用對于控制AML和SM病變起重大作用。抑制FLT3D835Y的半數抑制濃度(IC50，單位：nmol·L－1)分別為3.6及6.0，2.29和10.2；抑制FLT3的IC50分別為19.8，11.3和59.5，均能使白血病細胞繁殖周期停滯，表達細胞突變受體凋亡或過量表達野生型FLT3受體；抑制蛋白激酶Cn的IC50分別為160、無適用數據(notapplicable，NA)和NA；抑制KIT的IC50分別為330及600、NA和NA，能干擾KIT的異常信號，在表達KIT基因突變的BaF3細胞系和原發性腫瘤肥大細胞中，抑制肥大細胞的繁殖、生存和組胺釋放；抑制脾臟酪氨酸激酶(Syk)的IC50分別為8.38，95及140，3.11和110；抑制集落刺激因子1受體(CSF1Ｒ)的IC50分別為25.9，NA和27.9；抑制血小板衍生的生長因子受體ɑ(PDGFＲɑ)的IC50分別為34.2，NA和223；抑制PDGFＲβ的IC50分別為35.2，NA和NA；抑制絲氨酸/蘇氨酸的蛋白激酶Cɑ(proteinkinaseCɑ，PKCɑ)的IC50分別為203，22及280，152和927；抑制PKCβ1的IC50分別為263及30，NA和631；抑制PKCβ2的IC50分別為119及31，NA和NA；抑制PKC-g的IC50分別為24，NA和NA；抑制血管內皮生長因子(VEGF)受體KDＲ的IC50分別為86，NA和NA；抑制纖維母細胞生長因子受體-2(fibroblastgrowthfactorreceptor-2，FGFＲ-2)的IC50分別為91，未評估(NE)和NE；抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶(ＲOS1)的IC50分別為NA，22.9和NA。
2. 心臟電生理學
一項隨機、安慰藥、陽性藥莫西沙星(moxifloxacin)對照，多劑量、盲態、平行組研究，評價口服米哚妥林75mg，bid，為期3d，對QTc間期延長的影響。結果表明，QTc間期延長或米哚妥林及其活性代謝物CGP62221和CGP52421的濃度與QTc間期變化之間的關系均無臨床意義。研究持續時間似乎不足以評價代謝物CGP52421對QT/QTc間期的影響。匯總晚期SM患者的臨床研究結果表明，有4.7%患者基線后QTcF間期＞480ms，未發現有患者QTcF間期＞500ms，另有6.3%患者與基線比較，QTcF間期＞60ms。另一項對于AML患者的隨機、安慰藥對照的研究，QTcF間期＞480ms，服藥組與安慰藥組分別為10.1%和5.7%；QTcF間期＞500ms，分別為6.2%和2.6%；QTcF間期＞60ms分別為18.4%和10.7%［1-3］。
米哚妥林的藥動學顯示出依時性特征，開始服藥的第1周，血漿藥物谷濃度(Cmin)開始上升，約4周后，達到Cmin的最高值，其后，下降至穩態；活性代謝物CGP62221有類似的趨勢；而另一個代謝物CGP52421恰好相反，血漿藥物濃度持續增加，4周后達到穩態。進食時口服米哚妥林50或100mg，bid，米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421的Cmin最高值和穩態相似，但其Cmin和AUC0-168h的均值與SD分別僅為空腹服藥的(38±7)%、(28±3)%和(22±5)%。
1. 吸收：空腹服藥，達到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的時間(tmax)均值為服藥后1h(1～3)h。進食標準餐(含脂肪50g、蛋白21g和碳水化合物18g，相當于1913.46J)和進食高脂餐(含脂肪66g、蛋白32g和碳水化合物64g，4216.31J)與空腹服藥比較，米哚妥林的接觸量用AUCinf表示，分別增加22%和59%。Cmax分別減少20%和27%。進食標準餐和高脂餐時服藥，達到tmax的時間均延遲，中位tmax分別為2.5h及3.0h。
2. 分布：米哚妥林的表現分布容積幾何估算均值與變異系數(CV)95.2L(31%)。米哚妥林及其代謝物主要分布于血漿。在體外，米哚妥林、CGP62221和CGP52421與血漿蛋白結合率＞99.8%，米哚妥林主要與α1-酸性糖蛋白結合］。
3. 消除：米哚妥林終末端半衰期均值與CV為19h(20%)，CGP62221為32h (31%)，CGP52421為482h(25%)。健康受試者服米哚妥林50mg后，總清除率為3.4L·h。
4. 代謝：米哚妥林主要被CYP3A4代謝為2個活性代謝物：CGP62221為O-脫甲基化產物，CGP52421為單羥基化產物，其放射性均值與標準偏差(SD)分別占循環中放射性總量的(28±2.7)%和(38±6.6)%。
5. 排泄：95%的劑量從糞排泄，其中，91%為代謝物，4%為未變化原型藥。尿中僅回收5%劑量。
6. 特殊人群藥動學：20～94歲患者，輕至中度總膽紅素升高，分別＞正常上限(upperlimitofnormal，ULN)的1.0～1.5倍或1.5～3.0倍，輕至中度肝損傷患者，天門冬氨酸氨基轉氨酶(AST)＞ULN或任何數值，輕至中度腎損傷患者，肌酐清除率估算值(CLcr)≥30mL·min－1，對米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421的藥動學無臨床意義上的影響。尚不清楚嚴重肝損傷患者(總膽紅素＞3.0倍UL和AST為任何數值)和嚴重腎損傷患者(CLcr=15～29mL·min－1)對米哚妥林及其代謝物CGP62221或CGP52421藥動學的影響。
1. 不良反應概況：研發公司已完成23項臨床試驗研究，僅對2項Ⅱ期臨床和1項Ⅲ期臨床試驗提供詳盡的安全性數據，累計納入患者859例，因試驗條件各異，給藥時間長短不一，臨床發生的不良反應有較大差別，只按各批試驗結果統計不良反應發生率。
2. AML的臨床試驗：納入717例患者，完成臨床試驗研究后，可供評價的不良反應，治療組(n=355)，安慰藥組(n=354)。按任何級別和3～5級不良反應發生率及兩組用Fisher精確檢驗后的P值，順次列舉：血液學毒性，血小板減少，為97.5%(346/355)，96.6%(342/354)和0.52；中性粒細胞減少95.2%(338/355)，95.8% (339/354)和0.86；貧血92.7%(329/355)，87.9%(311/354)和0.03；白細胞減少26.2% (93/355)，29.7%(105/354)和0.32；淋巴細胞減少19.2%(68/355)，22.0%(78/354)和0.35；其他血液或骨髓事件0.3%(1/355)，1.1%(4/354)和0.22；骨髓細胞減少0%，0.3%(1/354)和0.50；非血液學毒性，發熱性嗜中性粒細胞減少81.7%(290/355)，82.5%(292/354)和0.84；感染52.4%(186/355)，50.3%(178/354)和0.60；淋巴細胞減少19.2%(68/355)，22.0%(78/354)和0.35；腹瀉15.8%(56/355)，15.3%(54/354)和0.92；低鉀血癥13.8%(49/355)，16.9%(60/354)和0.25；疼痛13.2%(47/355)，12.4% (44/354)和0.82；ALT升高12.7%(45/355)，9.3%(33/354)和0.19；皮疹或脫皮14.1% (50/355)，7.6%(27/354)和0.008；疲乏9.0%(32/355)，10.5%(37/354)和0.53；肺炎或肺浸潤7.9%(28/355)，8.2%(29/354)和0.89；惡心5.6%(20/355)，9.6%(34/354)和0.05；低鈉血癥8.7%(31/355)，6.5%(23/354)和0.32；高膽紅素血癥7.0%(25/355)，7.9%(28/354)和0.67；黏膜炎或口炎6.2%(22/355)，7.9%(28/354)和0.38；低磷血癥5.4%(19/355)，8.2%(29/354)和0.14；低鈣血癥6.8%(24/355)、5.9%(21/354)和0.76。
3. 晚期SM的臨床試驗：納入142例晚期SM患者，包括臨床試驗三116例意向治療患者和試驗四26例ASM患者，按發生所有級別和≥3級的不良反應發生率依次為如下。胃腸道紊亂：惡心為81.7%(116/142)和6.3%(9/142)；嘔吐68.3%(97/142和6.3%(9/142)；腹瀉54.2%(77/142)和7.7%(11/142)；腹痛33.8%(48/142)和6.3% (9/142)；便秘28.9%(41/142)和0.7%(1/142)；胃腸道出血14.1%(20/142)和9.2% (13/142)。
一般性疾?。核[40.1%(57/142)和7.0%(10/142)；疲乏33.8%(48/142)和9.2%(13/142)；發熱26.8%(38/142)和4.2%(6/142)。感染：上呼吸道感染30.3%(43/142)和0.7%(1/142)；泌尿道感染16.2%(23/142)和2.8%(4/142)；肺炎9.9%(14/142)和7.7%(11/142)；皰疹病毒感染9.9%(14/142)和0.7%(1/142)。肌肉骨骼和結締組織?。杭∪夤趋捞弁?5.2%(50/142)和4.2%(6/142)；關節痛19.0%(27/142)2.1%(3/142)。
神經系統紊亂：頭痛26.1%(37/142)和0.7%(1/142)；眩暈12.7%(18/142)和0%。呼吸系統及胸部不適：呼吸困難23.2%(33/142)和7.0%(10/142)；咳嗽18.3%(26/142)和0.7%(1/142)；胸腔積液12.7%(18/142)和4.2%(6/142)；鼻出血12.0%(17/142)和2.8%(4/142)。
其他不適：皮疹14.1%(20/142)和2.8%(4/142)；QT間期延長11.3%(16/142)和0.7%(1/142)；失眠11.3%(16/142)和0%；腎功能障礙11.3%(16/142)和4.9%(7/142)。實驗室檢測：淋巴細胞減少66.2%(94/142)和42.3%(60/142)；白細胞減少61.3% (87/142)和19.0%(27/142)；貧血59.9%(85/142)和38.0%(54/142)；血小板減少50.0% (71/142)和26.8%(38/142)；嗜中性粒細胞減少49.3%(70/142)和21.8%(31/142)；高血糖80.3%(114/142)和18.3%(26/142)；堿性磷酸酶升高38.7%(55/142)和9.2% ( 13/142)；低鈣血癥38.7%(55/142)和2.1%(3/142)；脂酶升高37.3%(53/142)和18.3%(26/142)；高尿酸血癥37.3%(53/142)和11.3%(16/142)；谷氨酰轉肽酶(GGT)升高35.2%(50/142)和9.2%(13/142)；低鈉血癥33.8%(48/142)和4.9%(7/142)；AST升高31.7%(45/142)和2.8%(4/142)；ALT升高31.0%(44/142)和4.2%(6/142)；高膽紅素血癥28.9%(41/142)和4.2%(6/142)；低蛋白血癥26.8%(38/142)和0.7%(1/142)；低鉀血癥25.4%(36/142)和6.3%(9/142)；肌酐升高25.4%(36/142)和0.7%(1/142)；高鉀血癥23.2%(33/142)和4.2%(6/142)；低磷血癥21.8%(31/142)和0.7%(1/142)；淀粉酶升高19.7%(28/142)和7.0%(10/·1336·HeraldofMedicineVol.36No.11November2017142)；低鎂血癥19.7%(28/142)和0%。
1. AML：米哚妥林適用于與阿糖胞苷及柔紅霉素聯用的標準誘導治療及阿糖胞苷鞏固化療后，對新診斷為基因FLT3突變陽性成年AML患者的治療，不適用作為AML患者的單藥誘導治療。
2. ASM：米哚妥林適用于ASM、SM-AHN和MCL成年患者的治療。
1. 劑型與規格：Ｒydapt為軟膠囊劑，只有一種規格，每粒含米哚妥林25mg。
2. 推薦劑量與服法
1）AML：患者在2個療程的誘導期(第1～3天)，靜脈推注鹽酸柔紅霉素和第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷之后的第8～21天，與食物同服米哚妥林50mg，bid，一個療程28d；其后是4個療程的鞏固治療期，于第1天、第3天和第5天，每12h靜脈滴注阿糖胞苷后的第8～21天，服米哚妥林50mg，bid；最后為維持治療期，共12個療程，服米哚妥林50mg，bid，直至疾病復發或不能耐受不良反應。
2）ASM、SM-AHN和MCL：患者與食物同服米哚妥林100mg，bid，一個療程28d，直至疾病復發或不能耐受的不良反應。開始治療的前4周，至少每周監測患者的毒性反應；其后8周，每隔一周監測一次；繼續治療，每個月監測一次。
3）ASM、SM-AHN和MCL：患者發生不良反應需要調整服藥劑量①MCL患者的嗜中性粒細胞絕對計數(absoluteneutrophilcount，ANC)＜1×109·L－1，不認為是米哚妥林的毒性。若患者ANC基線為(0.5～1.5)×109·L－1，ANC＜0.5×109·L－1為服米哚妥林引起的毒性，應中斷服藥，直至ANC≥1×109·L－1，可在50mg，bid恢復服藥，耐受性尚可，增加至100mgbid。停藥后，ANC低值持續21d，應懷疑與米哚妥林有關。②血小板計數＜50×109·L－1，不認為是毒性反應，患者的血小板計數基線為(25～75)×109·L－1，若＜25×109·L－1，應中斷服藥，直≥25×109·L－1，可在50mg，bid，恢復服藥，若耐受性尚可，增加至100mg，bid。停藥后，血小板計數持續處于低值＞21d，應懷疑與米哚妥林有關。③血紅蛋白＜8.0g·L－1，不認為是毒性反應或貧血會危及生命；而患者的血紅蛋白基線為8.0～10g·L－1，血紅蛋白＜8.0g·L－1，應中斷服藥，直至血紅蛋白≥8.0g·L－1，可在50mg，bid，恢復服藥，若耐受性尚可，增加至100mgbid。停藥后，血紅蛋白持續處于低值＞21d，應懷疑與米哚妥林有關。④盡管已采取最佳抗嘔吐治療措施，仍發生3/4級惡心和(或)嘔吐，可停藥3d(6劑)，再在50mg，bid恢復服藥，若耐受性尚可，增加至100mg，bid。⑤發生非血液學3/4級不良反應，暫停服藥，直至不良反應≤2級，恢復50mg，bid，若耐受性尚可，增加至100mg.
4）推薦服藥方法：為減少服藥后發生惡心和嘔吐的風險，在服藥前可預防性服止吐藥：每天2次服藥，約間隔12h；膠囊不可打開或壓碎，應整粒吞服；缺失一劑或服藥后嘔吐，當日不可補足劑量，應在預定的時間表服下一次劑量；若米哚妥林與可能延長QT間期的藥物同時服用，應采用心電圖評估QT間期。
1. 胚胎-胎兒毒性：根據作用機制和動物生殖研究的發現，妊娠期婦女服米哚妥林可能危害胎兒。動物研究表明，米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性，包括后期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生后體質量，給予低于人用推薦劑量時，出現胎仔發育生長延遲。應忠告妊娠婦女對胎兒有潛在的風險。在米哚妥林治療開始前7d內，應檢驗有生殖潛能女性的妊娠狀態。忠告在米哚妥林治療期間和末次劑量后至少4個月，必須使用有效避孕措施，女性的男伴侶在米哚妥林治療期間和末次劑量后至少4個月應使用有效避孕措施。
2. 肺毒性患者：用米哚妥林單藥治療或與化療聯用治療時，曾發生間質性肺病和肺炎，有一些是致命的病例。應監測患者的肺部癥狀。經受過間質性肺病或
肺炎的體征或癥狀后，沒有查清其感染的病原學之前，應終止服用。
3. 兒童用藥：尚未在兒童患者中確定米哚妥林的安全性和有效性，暫不推薦用藥。
4. 老年患者用藥：米哚妥林治療晚期SM的臨床研究在142例患者中，年齡≥65歲為45.1%(64/142)，年齡≥75歲為11.3%(16/142)。受試者年齡≥65歲與較年輕受試者間比較，未觀察到安全性或應答率有總體差別，但不排除老年患者個體有更大的敏感性。而治療AML的臨床研究中，沒有包括足夠數量年齡≥65歲的受試者，以確定這些患者是否與較年輕受試者有不同的反應。
以星形孢菌素(Staurosporine)為原料，以二異丙基乙胺為縛酸劑，在氯仿溶液中以苯甲酰氯通過酰化反應制得。合成方法如圖所示。
[1] 治療急性髓系白血病及系統性肥大細胞增生癥新藥-米哚妥林(midostaurin)
[2] CN200580028714.2米哚妥林用于治療胃腸道基質瘤的用途
[3]米哚妥林