120410-24-4/比阿培南的藥效學

背景及概述^[1]

碳青霉烯類抗生素是20世紀70年代發展起來的結構全新的β-內酰胺類抗生素，它對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌、需氧菌和厭氧菌等均具有超廣譜強效抗菌作用，并在臨床上廣泛應用于治療未知病原體引起的重癥感染。比阿培南(biapenem，L-627)是日本Lederle公司開發的新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素，化學名稱為(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑離子-6-基)]-硫-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸。與已上市的亞胺培南/西司他丁相比較，1β-甲基的引入使比阿培南對腎脫氫肽酶(DHP-I)穩定，無須和DHP-I抑制劑聯合用藥；2位側鏈上的三唑正離子結構使它具有良好的外膜滲透性。比阿培南已成為新一代抗菌譜廣、藥物動力學特性優良并對DHP-I穩定的碳青霉烯類抗生素，2002年3月已經在日本上市。

藥效學^[2]

比阿培南對革蘭陰性(G－)菌及革蘭陽性(G+)菌具有廣譜而優異的抗菌效果，全世界范圍內已經對6000多株臨床分離菌株進行了比阿培南、美羅培南和亞胺培南的敏感性測試，90%以上的致病菌對比阿培南敏感。眾多研究表明，比阿培南對G－菌具有良好的體外抗菌活性臨床分離850株G－致病菌，其MIC90范圍是0．03～3．13mg·L^－1，其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、奇異變形菌和弗氏檸檬酸桿菌對本品高度敏感。對G－菌作用優于美羅培南和亞胺培南，亦優于頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦和環丙沙星。目前G－桿菌是醫院感染的主要病原體，非發酵菌已經成為常見的病原體，在重癥監護病房(ICU)尤為如此。有研究顯示，比阿培南對非發酵菌的體外抗菌活性與美羅培南相當，可作為非發酵菌感染的選用藥物。研究顯示，試驗共分離出致病菌133株，對比阿培南、亞胺培南、頭孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率分別為89．71%，98．55%，56．25%，75%和85．29%。藥敏結果顯示，比阿培南的敏感率與亞胺培南相當(P＞0．05)，高于頭孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦(P＜0．01)。

藥動學^[2]

靜脈注射比阿培南后的血藥濃度-時間曲線符合二房室開放模型，藥物靜脈滴注30min達峰值，穩態表觀分布容積大說明該藥在體內分布較廣，體內消除半衰期短。健康志愿者單次靜脈滴注本品20，40，80，150，300和600mg，Cmax和AUC呈劑量依賴性，t1/2為(1．3±0．8)h；12h內原藥回收率為(63．1±2．7)%；多次給藥(300和600mg，iv，bid)未發現血漿有蓄積；僅有1名受試者在多次給藥時，發現輕度的轉氨酶升高。藥動學結果顯示，臨床用藥要根據年齡、癥狀適量增減劑量；對高齡者要注意用藥量和給藥間隔。研究顯示，單次用藥劑量分別為150，300及600mg時，血漿中比阿培南的Cmax和AUC與劑量存在劑量相關性，Cmax、AUC0-t及AUC0-∞與給藥劑量的相關系數分別為0．9996，1．0000及0．9999，Cmax、AUC0-t及AUC0-∞隨劑量增大而增加，顯示良好的線性藥動學特征。

不良反應^[3]

國外文獻報道，最為常見的不良反應為皮疹/皮膚搔癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等。在2348個病例中，有64例（2.7%）出現不良反應，主要表現為皮疹（1.0%）、腹瀉（0.7%）等。在2287個病例中，有304例（13.3%）的522個臨床檢測指標異常，主要表現為ALT(GPT)上升(144例，6.3%)、AST（GOT）上升（93例，4.1%）、嗜酸性粒細胞增多（77例，3.4%）等。本品嚴重不良反應包括：

（1）休克（＜0.1%）、過敏；

（2）間質性肺炎（0.1%～5%），PIE綜合癥；

（3）偽膜性結腸炎等嚴重腸炎；

（4）肌痙攣、精神障礙；

（5）肝功能損傷、黃疸；

（6）急性腎功能不全；

注意事項^[3]

（1）對碳青霉烯類、青霉素類及頭孢類抗生素藥物過敏者慎用；

（2）本人或直系親屬有易誘發支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等癥狀的過敏性體質者慎用；

（3）嚴重的腎功能不全者慎用；

（4）老年患者慎用；

（5）進食困難及全身狀況惡化者，可能會出現維生素K缺乏癥狀，應注意觀察；

（6）有癲癇史者及中樞神經系統疾病患者慎用；

（7）用班氏試劑、斐林試劑進行試紙反應和臨床尿糖檢測，均有可能出現假陽性結果；

（8）Kveimtest試驗中有可能呈現陽性結果。

制備^[4]

將MAP16g和比阿培南側鏈6.5g加入到反應瓶中，加入90ml乙腈、25ml丙酮和15mlDMF，0度下加入N，N-二異丙基乙胺7.1g，待有晶體析出，養晶1h，抽濾，濾餅加入150ml二氯甲烷中攪洗1h，抽濾，干燥；濾餅加入50ml、50％乙腈水溶液，溫控25℃溶解30min，抽濾去除不溶物，再用10ml、50％乙腈水溶液洗滌；取乙腈水溶液于30℃水浴蒸餾去除乙腈，再加入180ml丙酮結晶，大量白色晶體析出，養晶30min，降溫至0℃養晶30min，抽濾，干燥，得比阿培南對接物11.8g，白色；配置0.30NpH為5.5EDTA-NaOH溶液150ml*2，溫控27℃加入5.9g*2(分兩小批用不同鋅粉投料)白色比阿培南對接物，各加入F20100120批鋅粉35.8g和F20100208批鋅粉25.3g；反應結束即抽濾，微量水洗滌，過柱SP207樹脂吸附，350ml純化水洗柱后，5％IPA溶液解析，流出液150ml后開始收集，至無比阿培南結束；加入收集液5倍體積的無水乙醇結晶，降溫至0℃度養晶1h，抽濾，干燥得比阿培南2.95g*2；純度99.3％、99.4％摩爾收率74.47％。

參考文獻

[1]李浩,劉浚.新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素比阿培南[J].國外醫藥(抗生素分冊),2003(06):261-264+291.

[2]杜曉明,姜繼國,穆曉攀.新一代碳青霉烯類抗菌藥比阿培南[J].中國藥師,2014,17(07):1234-1236.

[3]注射用比阿培南說明書

[4]CN201510700820.6一種高純度比阿培南的合成方法