120012-04-6/鹽酸多奈哌齊二氫雜質(zhì)的分析方法

背景及概述^[1][2]

鹽酸多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病（AD）的對癥治療藥。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶(ChE）抑制劑，其治療作用是可逆性地 抑制乙酰膽堿酯酶（AchE）引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。鹽酸多奈哌齊對AchE的選擇親和力比對丁酰膽堿酯酶（BchE）強1250倍，它能明顯抑制腦組織中的ChE，但對心臟（心肌）或小腸（平滑肌）無作用，可能對胸部組織（橫紋肌）有 作用；對中樞神經(jīng)毒性比他克林小。因此對鹽酸多奈哌齊的研究具有廣闊的前景。鹽酸多奈哌齊二氫雜質(zhì)即CN201711290480報道的鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)10。目前專利CN104892489報道了雜質(zhì)6、7、8的定向合成方法，并在雜質(zhì)6的合成基 礎(chǔ)上可以進一步芐基化合成雜質(zhì)10。

分析方法^[3]

WO2007135408報道了鹽酸多奈哌齊二氫雜質(zhì)即雜質(zhì)序號4。

根據(jù)下述方法使用合并的HPLC和MS分析鑒定雜質(zhì)。

儀器及工作條件：

帶有UV和MS檢測器的分析型HPLC儀器

色譜柱：150x4.6 mm內(nèi)徑，S-3μm，12 nm（如YMC-Pack Pro C18提供

柱溫：35°C

流速：1 ml / min

探測器：

a）DAD：波長：240nm，Bw 8nm；參考信號360 nm，Bw 100 nm b）MSD /離子阱：ES電離;毛細管3500 V，霧化器40.0 psi，干氣10.0l / min，干燥溫度350 0C，Skimmer 40 V，電容退出166 V，

最高目標30000 Accu。時間300.00 ms

進樣量：3μl

流動相：A：B = 90％v / v：10％v / v

A）40 mM NH4OAc（pH = 5.0）

B）CH3CN

洗脫：梯度程序：0分鐘→10％B，15分鐘→90％B，15.10分鐘→90％B，

20分鐘→10％B

停止時間：20分鐘

試劑：乙腈，色譜梯度等級；醋酸銨，色譜梯度等級；水，凈化的

樣品溶液的制備：準確稱量約1.0 mg多奈哌齊標準品，并將其溶于1 ml稀釋溶液（乙腈和水的比例為95：5的混合物）中。

使用上述HPLC-MS方法，根據(jù)HPLC相對保留時間（相對于多奈哌齊）確定多奈哌齊的雜質(zhì)。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明] CN201711290480.X 鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)及其制備方法和用途

[2] CN201510310394.5一種鹽酸多奈哌齊雜質(zhì)的制備方法

[3] (WO2007135408) IMPURITIES OF DONEPEZIL