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丙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等途徑傳播，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3%，估計(jì)約1.7~2.0億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。曾經(jīng)，丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC），對(duì)患者的健康和生命危害極大，成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。
傳統(tǒng)的慢性丙型病毒性肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）干擾素α（interferon α, IFN α）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin, RBV），但其不良反應(yīng)明顯、治療周期長(zhǎng)且患者依從性差，治愈率僅有44%~77%，臨床應(yīng)用受限。2013 年，索非布韋（又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi）的出現(xiàn)改變了這一現(xiàn)狀，以其作為基礎(chǔ)的治療方案，在基因2，3，4 型HCV 感染患者中，12周療程治愈率達(dá)90%以上，而在基因1 型患者中，聯(lián)合使用其他直接抗病毒藥物的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率也在95%以上。一經(jīng)上市就達(dá)到110億美元的年銷售額，成為丙肝治療史上名副其實(shí)的具有里程碑的意義的明星藥物，據(jù)估計(jì)，這項(xiàng)藥品問世后已經(jīng)治愈了80多萬名患者。
本文就索非布韋藥物的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，為我國(guó)直接抗病毒藥物治療肝炎的研究提供些微參考，對(duì)于乙肝藥物的研發(fā)或許也是一種啟發(fā)。
索非布韋最早是由Pharmasset公司的Michael Sofia博士團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)開發(fā)的，后被吉利德（Gilead）在2011年以110億美元收購，成為全球首個(gè)獲批用于丙型病毒性肝炎的全口服治療方案藥物。2013年12月6日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局 (EMEA) 批準(zhǔn)在歐盟各國(guó)上市。
研究表明，索非布韋是以NS5B 為靶點(diǎn)的核苷酸前藥，它首先在肝臟中轉(zhuǎn)化為藥物活性成分--尿苷三磷酸類似物（GS-461203），然后通過結(jié)合尿嘧啶核苷抑制RNA 依賴性RNA 聚合酶活性，并通過充當(dāng)“鏈終止子”阻礙HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶是HCV病毒從單鏈RNA合成雙鏈RNA過程中必需的關(guān)鍵酶，它具有3 個(gè)結(jié)構(gòu)域 [即拇指（thumb）、手指（fingers）和手掌（palm）]和多個(gè)變構(gòu)位點(diǎn)（分別為Thumb I、Thumb II、Palm 等），其中活性中心位于手掌區(qū)，如圖2所示。
圖2 NS5B聚合酶結(jié)構(gòu)
已報(bào)道的索非布韋的臨床試驗(yàn)主要有NEUTRINO、FISS10N、P0SITR0N、FUS10N、VALEN CE等多項(xiàng)。以2017年2月19日，Gilead 在第26屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的索非布韋治療中國(guó)基因1，2，3，6型慢性丙肝患者的III期臨床研究數(shù)據(jù)為例。這項(xiàng)III期研究在中國(guó)26家醫(yī)院招募了389例患有代償性肝硬化或無肝硬化的丙型肝炎患者，根據(jù)他們的基因型和干擾素適用性，評(píng)估了索非布韋與利巴韋林（RBV）在有/無聚乙二醇干擾素（PegIFN）條件下，治療中國(guó)基因1，2，3，6型慢性丙肝患者的效果。具體治療方案、治療周期和接受意向治療的SVR12治愈率結(jié)果顯示（圖3），所有治療組均實(shí)現(xiàn)了90%以上的治療后12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR12），達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的患者被視為丙型肝炎病毒感染已被治愈。上述療法對(duì)難治、經(jīng)治和肝硬化患者群體有效。在治療組中，對(duì)于經(jīng)治患者，SVR12為94%（n = 217/231），對(duì)于肝硬化患者，SVR12為93%（n = 142/153）。
圖3 國(guó)內(nèi)III期臨床結(jié)果
參與研究的患者均進(jìn)行了基線病毒基因序列檢測(cè)，相當(dāng)比例的患者存在基線耐藥相關(guān)變異，（NS5A變異：48%，n = 182/383；NS5B變異：0.2%，n = 1/380）。但這些基線變異并未影響索非布韋的治療結(jié)果，在病毒學(xué)復(fù)發(fā)患者中也未觀察到由治療出現(xiàn)的耐藥情況。上述療法的耐受性良好，安全性方面與聚乙二醇干擾素和利巴韋林的已知副作用相一致。共計(jì)有3名患者因不良反應(yīng)停止治療，10名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)異常、發(fā)熱和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。
目前，基于索非布韋的更強(qiáng)效丙肝新藥—Epclusa（索非布韋加維帕他韋），可以通殺丙肝所有基因型，治愈率可達(dá)99%，基本預(yù)示著丙肝病毒已被人類徹底攻克。