1187594-09-7 / 巴瑞克替尼的應用

背景及概述^[1][2][3]

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA） 是一種全身性自身免疫性疾病，主要累及關節滑膜，其次為漿膜、心、肺、血管及神經等結締組織。急性期炎癥主要表現為滑膜血管水腫、滑膜炎，若未被及時診斷和治療，滑膜中會形成血管翳，繼而引起關節軟骨破壞，可導致不可逆的功能性障礙。目前RA 主要采用非甾體類抗炎藥物、糖皮質激素、改善病情藥物（DMARDs） 等治療。巴瑞替尼（baricitinib，商品名為Olumiant） 為Janus 激酶（JAK） 1 和JAK2 抑制劑，由禮來和因賽特制藥公司研制，于2017 年2 月13 日獲歐盟批準可單獨或聯合甲氨蝶呤用于經DMARDs 治療效果欠佳或不能耐受的RA 患者的治療. 巴瑞替尼對JAK1 和JAK2 具有較強的抑制作用，臨床試驗表明，對于RA 具有較好的療效，且不良反應輕微，患者容易耐受，巴瑞替尼的上市為RA 的治療提供了重要手段。巴瑞替尼除可治療RA 外，有試驗表明還可用于治療銀屑病等疾病，然而，由于巴瑞替尼剛剛上市，有關其療效和安全性的資料尚不充分，因此，有待于開展更廣泛的研究對其進行更深入地探討。

應用^[1]

KEYSTONE 等進行了一項隨機雙盲劑量范圍Ⅱb 期研究，納入經甲氨蝶呤治療效果欠佳的RA 患者301 例，按2 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1 隨機分配至安慰劑組或巴瑞替尼1、2、4、8 mg·d-1 組，連續用藥12 周。12 周結束后，巴瑞替尼2、4 及8 mg·d-1 組的患者按原方案繼續治療12 周； 巴瑞替尼1 mg·d-1 和安慰劑組的患者分配至巴瑞替尼2 mg（bid） 組或4 mg·d-1 組治療12 周。主要評價指標為與安慰劑比較4 mg·d-1 組及8 mg·d-1 組患者達到ACR20 [美國風濕病學會（ACR） 規定的觀察指標，達到20%的緩解的患者比例。結果發現12 周末巴瑞替尼4 mg·d-1 組和8 mg·d-1 組患者的ACR20 為76%，而安慰劑組為41%，而且在24 周末，巴瑞替尼2 mg （bid） 組、4 mg·d-1組或8 mg·d-1 組患者的ACR20 仍維持此治療水平。在一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ 期試驗（NCT01721044）中，納入的中、重度RA 患者在入選前曾接受常規DMARDs 治療，但效果不明顯或無效。患者隨機分配至巴瑞替尼2 mg·d-1 （n =174）、巴瑞替尼4 mg·d-1 組（n = 177） 或安慰劑組（n = 176）。結果發現，在ACR20 有效率方面12周末巴瑞替尼2 mg·d-1、巴瑞替尼4 mg·d-1 組或安慰劑組分別為49%、55%和27% （與安慰劑組比較，均P ≤ 0.001），24 周末分別為45%、46%和27%（與安慰劑組比較，均P ≤ 0.001）。

一項設計與NCT01721044 相似的Ⅲ期臨床試驗（NCT01721057），患者被隨機分配至巴瑞替尼2 mg·d-1 組（n = 229）、巴瑞替尼4 mg·d-1 組（n = 227） 或安慰劑組（n = 228）。結果發現，在ACR20 有效率方面，12 周末巴瑞替尼2 mg·d-1 組、巴瑞替尼4 mg·d-1 和安慰劑組分別為66%、62%和39% （與安慰劑組比較，均P ≤ 0.001），24 周末分別為61%、65%和42% （與安慰劑組比較，均P ≤ 0.001）。以上2 項研究表明，巴瑞替尼以2 mg·d-1 或4 mg·d-1 的劑量給藥時，對RA 都有較好的治療效果。

一項隨機雙盲活性藥對照Ⅲ期臨床試驗（NCT01711359），試驗納入先前未接受過或較少接受過DMARDs 的中、重度RA 患者588 例，隨機分配至單用甲氨蝶呤組、巴瑞替尼組（4 mg·d-1，po） 或巴瑞替尼聯合甲氨蝶呤組（聯合用藥組），連續用藥52 周。結果發現在ACR20 有效率方面，24 周時單用甲氨蝶呤組、巴瑞替尼組及聯合用藥組分別為62%、77%和78% （與單用甲氨蝶呤組比較，巴瑞替尼組和聯合用藥組分別為P ≤ 0.01 和P ≤ 0.001），52 周時ACR20 有效率分別為56%、73%和73% （與單用甲氨蝶呤組比較，均P ≤ 0.001）。可見巴瑞替尼治療RA 的療效明顯優于甲氨蝶呤組。

一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（NCT01710358） 中比較了巴瑞替尼與阿達木單抗的療效。試驗納入經甲氨蝶呤治療效果欠佳的中、重度RA 患者，患者在繼續接受甲氨蝶呤治療的基礎上被隨機分配至巴瑞替尼組（4 mg·d-1，po，n = 487）、阿達木單抗組（40 mg，皮下注射，隔周1 次，n = 330） 或安慰組（n =488），24 周時安慰劑組的患者轉換至巴瑞替尼組，繼續用藥至第52 周。結果發現，在ACR20 有效率方面，12 周末巴瑞替尼組（70%） 明顯高于安

慰劑組（40%，P ＜ 0.001），在第24 周末巴瑞替尼組（74%） 也明顯高于安慰劑組（37%，P≤0.001）。在第12 周末和24 周末阿達木單抗組的ACR20 有效率分別為61%和66% （與安慰劑組比較，均P 0.001）。以上結果還表明，12 周末與阿達木單抗組比較，巴瑞替尼組的ACR20 有效率明顯增高（P = 0.01）。24 周末至52 周末巴瑞替尼的療效一直維持在相似的水平。本研究表明，巴瑞替尼治療RA 療效明顯，而且優于阿達木單抗，長期用藥時也能維持滿意的療效。

藥理作用 ^[1]

JAKs 和其下游的信號轉導及轉錄激活蛋白（STATs） 形成了重要的細胞因子信號傳導途徑-JAKs- STAT 通路。在哺乳動物體內，JAK 家族有4 個成員： JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2，其同源性達40% ～ 70%[8]。STAT 是一類能與靶基因調控區DNA 結合的胞質蛋白，是JAK 的下游底物。STAT 家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 及STAT6 7 個成員。白細胞介素（IL） 類、干擾素（IFN） 類、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子（GM- CSF） 等多種細胞因子與其受體結合后，JAKs 可通過磷酸化作用被立即激活，然后活化的JAKs 又激活STATs，STATs 被激活后可由胞質進入細胞核，調節靶位基因的轉錄。在RA 患者的滑膜細胞和滑膜組織中JAKs 和STATs 水平明顯升高，因此抑制JAKSTAT途徑可降低炎癥細胞的活化與增殖，從而緩解RA 患者的炎癥反應，可見作用于JAK- STAT 途徑的藥物有望成為治療RA 的重要靶點。巴瑞替尼為一選擇性JAK1 和JAK2 抑制劑，對JAK1 和JAK2 有較強的抑制作用，通過酶分析發現巴瑞替尼對JAK1、JAK2、TYK2 和JAK3 的IC50分別為5.9、5.7、53 及＞ 400 nmol·L-1。巴瑞替尼能夠抑制IFN- α、IL- 6、IL- 12 和IL- 21 誘導的STAT1、STAT3 及STAT4 的磷酸化，從而達到治療RA 的目的。

藥代動力學^[1]

口服給藥后巴瑞替尼吸收迅速，藥物的暴露呈劑量依賴性增加，tmax為1 h，絕對生物利用度為79%，與食物同時服用時對臨床療效無明顯影響。靜脈給藥時巴瑞替尼的分布容積為76 L，血漿蛋白結合率為50%。巴瑞替尼主要通過CYP3A4 代謝，代謝率小于10%，在血漿中檢測不到代謝產物。巴瑞替尼主要通過尿液（75%） 消除，糞便消除約占20%。在RA患者中表觀清除率為9.42 L·h-1，t1/2

為12.5 h。與正常腎功能患者相比，在輕、中度腎功損傷時巴瑞替尼的AUC 分別高1.41 和2.22 倍，cmax分別高1.16 倍和1.46 倍。在輕、中度肝功能損傷時，巴瑞替尼的暴露無明顯影響，但未在嚴重肝功能損傷的患者中進行研究。

藥物相互作用^[1]

丙磺舒（強OAT3 抑制劑） 可使巴瑞替尼的AUC 增加約2 倍，因此當巴瑞替尼與強OAT3 抑制劑合用時應減量。來氟米特為一弱OAT3 抑制劑，與巴瑞替尼聯用時應慎重。與布洛芬及雙氯芬酸合用時，巴瑞替尼的暴露雖然增加，

但對臨床影響不大。與環孢素（Pgp 及BCRP 抑制劑） 或甲氨蝶呤（為OATP1B1、OAT1、OAT3、BCRP、MRP2、MRP3 及MRP4 底物） 聯用時，對巴瑞替尼的暴露無明顯影響[6]。當巴瑞替尼（CYP3A4的底物） 與酮康唑（強CYP3A 抑制劑）、氟康唑（中等CYP3A、CYP2C19、CYP2C9 抑制劑） 或利福平（強CYP3A 誘導劑） 聯用時，對巴瑞替尼的暴露也無明顯影響。

不良反應^[1]

RA 患者應用巴瑞替尼治療中出現的最常見的不良反應為低密度脂蛋白升高（33.6%）、上呼吸道感染（14.7%） 及惡心（2.8%）。嚴重不良反應的發生率低（巴瑞替尼組為1.1%，安慰劑組為1.2%），主要表現為帶狀皰疹及蜂窩組織炎。對參與Ⅲ期試驗、Ⅱ期試驗或Ⅰb 期試驗的3 463 例接受過巴瑞替尼治療的RA 患者綜合分析表明，有255 例（6.1%） 患者因不良反應中止治療，143 例患者（3.4%） 出現帶狀皰疹，137 （3.2%）例患者出現嚴重不良反應，29 例患者（0.7%） 出現惡性腫瘤，16 例患者（0.5%） 出現心血管事件，13 例患者（0.3%） 死亡。在這些不良反應中，僅帶狀皰疹的發生率高于安慰劑組。

注意事項^[1]

巴瑞替尼不應用于絕對粒細胞計數＜ 1 × 109·L-1、絕對淋巴細胞計數＜ 0.5 × 109·L-1 或血紅蛋白＜ 80 g·L-1 的患者。肌酐清除率在30 ～ 60 mL·min-1 時，劑量應減半，不推薦用于肌酐清除率＜30 mL·min-1 的患者。對于輕、中度肝功能不全的患者，巴瑞替尼無需調整劑量，而對于重度肝功能不全的患者應避免應用。

制備 ^[2]

巴瑞替尼的制備方法，包括如下步驟：

1)以4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(II)為原料，與苯磺酰氯在堿存在下經取代反應制得中間體4-氯-7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(III)；

2)在鈀催化體系和堿存在下，中間體III與4-吡唑硼酸頻哪醇酯經Suzuki偶聯反應制得中間體7-(苯磺酰基)-4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(V)；

3)中間體V與3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯在催化劑存在下經邁克爾加成反應制得中間體3-(氰基甲基)-3-(4-(7-苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-1H吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(VII)；

4)中間體VII在鹽酸作用下脫除Boc保護制得中間體3-(氰基亞甲基)-3-((7-苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(VIII)；

5)堿存在下，中間體VIII與乙磺酰氯在有機溶劑中經磺酰胺化反應制得中間體IX；

6)中間體IX在四甲基氟化銨或四丁基氟化銨或二者的三水合物之一作用下脫除苯磺酰基保護，即得目標產物巴瑞替尼(I)。

反應方程式如下：

主要參考資料

[1] 新型治療類風濕關節炎藥物———Janus 激酶抑制劑巴瑞替尼

[2] CN201711334329.1一種巴瑞替尼的制備方法

[3] CN201710165830.3一種JAK抑制劑巴瑞替尼及其中間體的新合成方法