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2'-羥基苯乙酮又名鄰羥基苯乙酮,鄰羥基苯乙酮是重要的醫(yī)藥和精細化工中間體。如可以作為合成查爾酮類化合物的原料。在醫(yī)藥、農(nóng)藥等精細化工產(chǎn)品的研制和工業(yè)生產(chǎn)中具有廣泛的用途,它是心律平、普羅帕酮、利膽藥的關(guān)鍵中間體。
關(guān)于鄰羥基苯乙酮的合成,曾有相關(guān)的報道。王國喜(《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》, 1999,30(5),232-233)報道了以苯酚為原料,和乙酸酐反應(yīng)生成酯,然后在 二硫化碳溶劑下進行Fries重排得到鄰羥基苯乙酮和對羥基苯乙酮,其比例為 2∶3。該方法的缺點是用二硫化碳作溶劑,其有刺激性氣味,易揮發(fā),毒性較大, 處理不方便,并且得到的鄰羥基苯乙酮的收率只有33%。
另外楊定喬等(《有機化學(xué)》,2002,22(4),275-278)報道了無溶劑反應(yīng)來合成羥基苯乙酮的方法,乙酸苯酚酯在無水三氯化鋁條件下加熱進行Fries重排得到鄰對位的羥基苯乙酮,其比例約為1∶1,但該方法的缺點是反應(yīng)混合物比較粘稠,攪拌困難,使得反應(yīng)難以進行,易碳化。2005年,Sanjay Bhar等(《Synthetic Communications》,2005,35(9),1183-1188)人報道了以縮氨基脲為原料,在磷酸存在下,通過水解反應(yīng)得到鄰羥基苯乙酮。該方法原料價格昂貴,不易制備,不利于大規(guī)模生產(chǎn)。2007年,Ghiaci等(《Applied Catalysis A:General》,2007,320,35-42)人報道了在H3PO4/TiO2-ZrO2催化劑下,以苯酚為原料,乙酸乙酯為酰化試劑,于200-400℃進行氣態(tài)反應(yīng)得到鄰羥基苯乙酮,收率為96.8%。該方法所用的催化劑較難制備,而且又要在很高的溫度下進行反應(yīng),不易操控,不適于工業(yè)化應(yīng)用。
CN200810061619提供一種操作簡便,成本低,安全性好,收率較高,易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成鄰羥基苯乙酮的方法。本發(fā)明的合成鄰羥基苯乙酮的方法,包括以下步驟:
在反應(yīng)器中將撲熱息痛溶于有機溶劑中,同時加入弱堿,弱堿與撲熱息痛 的摩爾比為1∶0.5~3,然后加入酰化試劑,酰化試劑的用量為撲熱息痛的摩爾 數(shù)的1-6倍;在0℃至回流溫度下反應(yīng)3-36小時后,蒸除有機溶劑,加入水, 抽濾得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固體產(chǎn)物;
在反應(yīng)器中將步驟1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有機溶劑中,同時加入 路易斯酸催化劑,其用量為4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩爾數(shù)的1-10倍,在20-180 ℃下反應(yīng)1-18小時,冷卻,過濾,重結(jié)晶得到2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮;
將2-羥基-5-乙酰胺基苯乙酮和無機酸按摩爾比1∶5~5∶1加入反應(yīng)器中,于 20℃至回流溫度下反應(yīng)10-200分鐘,冷卻,用弱堿中和,抽濾,重結(jié)晶得到2- 羥基-5-氨基苯乙酮;
將2-羥基-5-氨基苯乙酮溶于低級醇中,加入銅鹽作為催化劑,于0-100℃下 滴加濃硫酸,滴畢,攪拌5-60分鐘;再滴入飽和的亞硝酸鈉水溶液,于0-100 ℃下反應(yīng)0.5-5小時;銅鹽∶濃硫酸∶亞硝酸鈉∶2-羥基-5-氨基苯乙酮的摩爾比為 (0.005~0.02)∶(2~3)∶(1~2)∶1;然后進行水蒸氣蒸餾,餾分用有機溶 劑提取,減壓蒸餾得到鄰羥基苯乙酮。
本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下:
普侖司特(pranlukast)為九十年代中期上市的新型抗哮喘藥,是目前國際上廣泛注重的三個白三烯受體拮抗劑(LTRAs)之一。普侖司特有一個重要的中間體:8-氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃,由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃還原而成。
CN201410229357.7提供一種由2'-羥基苯乙酮制備8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,旨在簡化操作,降低成本,提高反應(yīng)的收率,易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法,以鄰羥基苯乙酮為起始原料,先與硝酸進行硝化,生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物,接著用無機堿成鹽進行分離提純,再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2);2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環(huán)合反應(yīng),生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6)。
[1] CN94111457.0一種鄰-羥基苯乙酮的制備方法
[2]CN201410229357.7 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法