115956-12-2 / 多拉司瓊說明書

【背景及概述】^[1][2]

甲磺酸多拉司瓊 (dolasetron mesilate)，化學名為1H-吲哚-3-羧酸 (2,6,8,9a)- 八氫-3-氧代-2,6-亞甲基-2H-喹嗪-8-基酯單甲磺酸鹽，由德國 Hoechst Marion Roussel 公司研發，1997年由 Sanofi-Aventis 公司首次在澳大利亞上市，1998年在美國上市。本品為5-HT3 受體拮抗劑，臨床主要用于治療由化療、放療引起的術后惡心及嘔吐，止吐作用較鹽酸阿扎司瓊和鹽酸格拉司瓊等其他5-HT3 受體拮抗劑作用更強。

【制備】^[1]

甲磺酸多拉司瓊的合成可以3-環戊烯-1-甲酸甲酯(2)為原料，在四氧化鋨和 N- 甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)作用下，環內雙鍵被氧化為鄰二羥基化合物9，經高碘酸鈉氧化得二醛10，通過Robinson-Schoepf 反應轉化為3-甲氧羰基-7- 氧代-9-氮雜二環[3.3.1]-壬烷-9-乙酸甲酯(4)。2也可經間氯過氧苯甲酸氧化得6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(3)，3經高碘酸氧化后再通過Robinson-Schoepf反應得4。4 經硼氫化鈉還原得3-甲氧羰基-7- 羥基-9-氮雜二環[3.3.1] 壬烷-9-乙酸甲酯(5)，5經二氫吡喃保護羥基得6，環化得到關鍵中間體(2,6,8,9a)-六氫-8-羥基 -2,6-亞甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮(7)，7在四氟硼酸鹽和硝基乙烷作用下于-78℃與吲哚-3-羧酸反應制得多拉司瓊(8)，總收率為4.6％或7.8％(以2計)。

【藥理作用】^[2]?

（1）藥理作用：

甲磺酸多拉司瓊及其活性代謝物氫化多拉司瓊（MDL-74156）是選擇性的5-HT3受體拮抗劑，而對其它已知的5-HT受體沒有作用，與多巴胺受體親和性低。一般認為化療藥物引起小腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，5-羥色胺激活位于迷走傳出神經上的5-HT3受體引起嘔吐反射，從而產生惡心和嘔吐。本品作用機制是通過拮抗外周迷走神經末梢和中樞催吐化學感受區5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發生。在健康受試者和對照臨床試驗中觀察到甲磺酸多拉司瓊可引起急性的、通常是可逆的心電圖改變（PR和QTc延長；QRS增寬），多拉司瓊的活性代謝物可阻斷鈉離子通道，與阻斷5-HT3受體無關。QTc延長主要是由于QRS波增寬。

多拉司瓊可同時延長去極化和復極化時間（后者程度更輕）。ECG改變的頻率和幅度隨劑量增加而增加（與氫化多拉司瓊血漿峰濃度有關而與母體化合物無關）。ECG間期延長通常在6-8小時回到基線，但有些患者可持續24小時。多拉司瓊對血壓影響輕微或無影響。在健康受試者中（N=64），甲磺酸多拉司瓊單次靜脈注射達5mg/kg不會影響瞳孔大小或產生有意義的腦電圖改變。精神神經系統檢查顯示甲磺酸多拉司瓊也不會改變情緒或注意力。每日多次給藥對結腸轉運無影響。對血漿催乳素濃度也無影響。

2）毒理作用：

(1)致癌性、致突變性、生殖毒性：

24個月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝細胞腺瘤合并肝癌的發生率顯著增高（p<0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司瓊75、150或300mg/kg/天，是體重50kg，體表面積1.46m2的成人臨床推薦劑量（iv. 66.6mg/m2）的3.4、6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天劑量，沒有觀察到肝腫瘤增加。24個月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推薦劑量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推薦劑量的24倍），均沒有產生腫瘤。甲磺酸多拉司瓊在Ames試驗、大鼠淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞正向突變試驗、大鼠肝細胞非常規DNA合成試驗和小鼠微核試驗中沒有出現遺傳毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司瓊≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推薦劑量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推薦劑量的36倍），對生育力和生殖能力沒有影響。

(2)致畸作用

妊娠大鼠靜注≤60mg/kg/天（成人推薦劑量的5.4倍）和妊娠兔靜注≤20mg/kg/天（成人推薦劑量的3.2倍）的致畸研究，未發現甲磺酸多拉司瓊對大鼠生育力或胎兒有損傷的跡象。然而對孕婦尚沒有充分、良好的對照研究。因為動物的生殖研究不能完全準確預測人類的反應，故孕婦應在非常需要時才使用本品。

【適應癥】^[2]

?甲磺酸多拉司瓊注射液適用于：

1.預防初次和重復使用致吐性腫瘤化療包括高劑量順鉑引起的惡心和嘔吐。

2.預防手術后惡心和嘔吐。與其它止吐藥物一樣，對術后幾乎不可能出現惡心和/或嘔吐的患者不推薦使用本品作為常規預防，對必須避免術后惡心和/或嘔吐的患者，即使惡心、嘔吐發生率低，也推薦使用本品。

3.治療手術后惡心或嘔吐。

【用法用量】^[2]

用法：甲磺酸多拉司注射液可以100mg/30秒的速度快速靜注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液）稀釋至50ml輸注15分鐘以上。稀釋后的溶液在正常光照條件下室溫24小時或冷藏48小時內穩定。甲磺酸多拉司瓊注射液不能與其它藥物混合使用，輸注前后要沖洗輸液通道。

推薦劑量：

1.預防腫瘤化療引起的惡心和嘔吐

成人：化療前30分鐘靜注單劑量1.8mg/kg甲磺酸多拉司瓊注射液；或者大多數患者可以使用固定劑量100mg，靜注30秒以上。兒童患者：2-16歲兒童患者建議在化療前30分鐘靜注單劑量1.8mg/kg甲磺酸多拉司瓊注射液，最大量不超過100mg。2歲以下兒童用藥的安全性和療效尚未確立。甲磺酸多拉司瓊注射液與蘋果汁或蘋果-葡萄汁混合后可用于兒童患者口服，2-16歲兒童患者推薦口服劑量是1.8mg/kg，最大量不超過100mg，在化療前1小時內口服。稀釋后室溫下可以保存2小時。老年患者、腎功能衰竭患者或肝功能障礙患者：無需調整劑量。

2.預防或治療手術后惡心或嘔吐

成人：外科手術麻醉停止前約15分鐘（預防）或剛出現惡心、嘔吐時（治療）靜注單劑量甲磺酸多拉司瓊注射液12.5mg。兒童患者：外科手術麻醉停止15分鐘或剛出現惡心、嘔吐時，2-16歲兒童靜注單劑量甲磺酸多拉司瓊注射液0.35mg/kg，最大量不超過12.5mg。2歲以下兒童用藥的安全性和療效尚未確立。

甲磺酸多拉司瓊注射液與蘋果汁或蘋果-葡萄汁混合后可用于兒童患者口服，2-16歲兒童患者推薦口服劑量是1.2mg/kg，最大量不超過100mg，在術前2小時內口服。稀釋后室溫下可以保存2小時。老年患者、腎功能衰竭患者或肝功能障礙患者：無需調整劑量。

【藥物相互作用】^[2]

因為氫化多拉司瓊可通過多種途徑消除，多拉司瓊和氫化多拉司瓊與化療或外科常用藥物之間出現臨床意義的藥物相互作用可能性小。一般與其它藥物可能的相互作用是延長QTc間期。多拉司瓊與西米替丁（細胞色素P-450非選擇性抑制劑）合用7天時，氫化多拉司瓊的血濃度升高24%，而與利福平（細胞色素P-450有效誘導劑）合用7天時，氫化多拉司瓊的血濃度則降低28%。甲磺酸多拉司瓊與化療和外科使用的藥物合用是安全的。與其它延長心電圖間期的藥物一樣，患者應用延長心電圖間期尤其是QTc間期的藥物應謹慎。服用呋噻米、硝苯地平、地爾硫卓、ACE抑制劑、異博定、格列本脲、普萘洛爾和各種化療藥物的患者，不影響氫化多拉司瓊的清除率。當甲磺酸多拉司瓊與阿替洛爾一起靜注時，氫化多拉司瓊的清除率降低約27%。甲磺酸多拉司瓊不影響患者的麻醉恢復時間。甲磺酸多拉司瓊不抑制化療藥物順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和環磷酰胺在鼠模型的抗腫瘤活性。

【注意事項】^[2]

已經或可能發展為心臟傳導間期尤其是QTc間期延長的患者應慎用：包括低血鉀或低血鎂患者、服用后可能引起電解質異常的利尿藥患者、先天性QT綜合征患者、服用抗心律失常藥物或可導致QT延長的其它藥物的患者和高劑量蒽環類抗生素治療累積的患者。本品可能引起心電圖間期的變化（PR、QTc、JT延長，QRS波增寬），變化的幅度和頻率與活性代謝物的血中濃度有關，這些變化隨血藥濃度降低而有自限性。有些患者的間期延長達24小時或更長，間期延長可導致包括心臟傳導阻滯或心律失常的心血管后果（報道罕見）。

有報道，1例接受本品200mg預防術后惡心和嘔吐的61歲女性患者，術中心律監護發現心臟傳導異常（完全性心臟傳導阻滯），該患者同時還服用了維拉帕米；1例接受安慰劑的病人也出現完全性心臟傳導阻滯類似事件；1例66歲Ⅳ期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品1.8mg/kg（119mg）靜注后6小時突然死亡，該患者存在其他潛在危險因素包括大量接觸阿霉素和環磷酰胺。接受過其它選擇性5-HT3受體拮抗劑的患者有交叉過敏反應的報道，但應用甲磺酸多拉司瓊沒有發現此類反應。

【主要參考資料】

[1]郭躍龍, 胡振, 易超,等. 甲磺酸多拉司瓊的合成[J]. 中國醫藥工業雜志, 2012, 43(8):651-653.

[2]甲磺酸多拉司瓊注射液說明書.