115852-48-7 / 稻瘟酰胺的制備

【背景及概述】^[1][2]

稻瘟酰胺(fenoxanil)，由Shell公司研制，巴斯夫和日本農(nóng)藥公司共同開發(fā)的酰胺類殺菌劑。水中DT₅₀18天(pH=5)、6天(pH=7)。大鼠急性經(jīng)口LD₅₀為526mg/kg(雄)、775mg/kg(雌)，大鼠急性經(jīng)皮LD₅₀>2g/kg。對哺乳動物、鳥類、蜜蜂及其他野生動物低毒，對眼睛有輕微刺激。蜜蜂接觸LD₅₀>200μg/只。稻瘟酰胺具有良好的內(nèi)吸性，持效期較長，具有治療和抑制孢子形成等作用，可單獨使用也可與保護性殺菌劑混用，是目前防治稻瘟病的最佳藥劑之一。

稻瘟酰胺是一個新穎的用于防治水稻稻瘟病的內(nèi)吸性殺菌劑，屬于黑色素生物合成抑制劑。在葉面和水下施用時防治稻瘟病效果極佳，且持效顯著。目前市場上有稻瘟酰胺單劑的制劑有粉劑、可濕性粉劑、水分散粒劑。由于該藥劑持效期較長，對人類健康和環(huán)境安全具有潛在危害，其在環(huán)境中的行為歸趨已成為研究者關注的熱點。

目前對稻瘟酰胺的水 沉積物降解與生物富集作用研究較少。由于稻瘟酰胺持效期較長，存在潛在的毒性作用，而生物富集作用是評價環(huán)境中的殘留農(nóng)藥對生物體及整個生態(tài)系統(tǒng)危害性的一個重要指標，一般情況下，農(nóng)藥的生物富集能力越強，對生物的污染與慢性危害愈大。由于斑馬魚生命周期短，基因信息與人類接近，研究稻瘟酰胺在其體內(nèi)的富集性具有重要意義。另外，水-沉積物降解作用是農(nóng)藥在環(huán)境中消失的重要途徑之一。是評價其對水生態(tài)系統(tǒng)影響的重要指標。

【理化性質(zhì)及結構】^[1]

化學名稱(RS)-4-氯-N-[氰基(乙氧基)甲基]苯甲酰胺，商品名為氰菌胺，分子式C₁₅H₁₈C1₂N₂O₂，相對分子質(zhì)量為329.22.淺褐色結晶固體，熔點111℃，密度d₂₅1.34g/cm³，20℃蒸氣壓4.7Pa，20℃溶解度為水0.167g/L(pH5.3)，甲醇272g/L，丙酮>500g/L，二氯甲烷271g/L，二甲苯26g/L，乙酸乙酯336g/L，己烷0.12g/L。常溫下貯存至少在9個月內(nèi)穩(wěn)定。

【作用機制及用途】^[1]

對苯酰胺類殺菌劑的抗性品系和敏感品系均有活性。對葡萄霜霉病、馬鈴薯、番茄晚疫病防效特別好。是新內(nèi)吸性殺菌劑，具有杰出的治療、滲透作用和抑制孢子形成等特性，并系統(tǒng)地分布在非原生質(zhì)體，可單用也可與保護性殺菌劑混用。本品具有新穎作用機制，屬于黑色素生物合成抑制劑(MBI)，在葉面和水下施用時防治稻瘟病效果極佳，且持效顯著。主要用于防治水稻稻瘟病，包括葉瘟和穂瘟，最佳施藥時間應在發(fā)病前7-10天，或在抽穗前5-30天。灌施劑量通常為2100-2800ga.i./hm2，莖葉處理，使用劑量為200-400ga.i./hm²。與保護性殺菌劑混用，可防治葡萄霜霉病、馬鈴薯和番茄晚疫病。

【用法用量】^[1]

噴霧。可單用，也可與保護性殺菌劑混用。以9g/hm²與保護性殺菌劑混用，對葡萄霜霉病的防效極佳;以12.5～25g/hm²與保護性殺菌劑混用，可防治馬鈴薯、番茄晚疫病。當90～125mg/L與保護性殺菌劑混用能極好地防治啤酒花上的草假霜霉;黃瓜上的古巴假霜霉和可可上的棕櫚疫霉。

【制備】^[1][3]

方法1：由對氯苯甲酰胺與OCHCOOCH₃在甲苯回流反應，產(chǎn)物再與氯化亞砜和氨在乙醇中反應，最后與對甲基苯磺酰氯在吡啶中反應制得氰菌胺。

方法2：一種以(S)-乳酸乙酯為原料合成(R)-N-(1-腈基-1,2-二甲基丙基)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酰胺，以(R)-乳酸乙酯為原料合成(S)-N-(1-腈基-1,2-二甲基丙基)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酰胺的方法。具體步驟如下：

1) 手性乳酸乙酯經(jīng)與磺酰化反應得到磺酸酯；

b) 磺酸酯與2,4-二氯苯酚反應生成2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸乙酯；

c) 2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸乙酯與2-氨基-2,3-二甲基丁腈進行氨酯交換反應生成對應手性的稻瘟酰胺，其中摩爾比為2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸乙酯：2-氨基-2,3-二甲基丁腈=1:1，反應溫度為60-85℃。

本申請的方法合成路線簡單，僅需3步，前兩步反應溶劑均為甲苯，可實現(xiàn)第一步不出料直接進行第二步反應；第一步磺酰化反應會產(chǎn)生HCl，因此要選擇合適的縛酸劑，縛酸劑可以為三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉、吡啶中的至少一種；第三步反應選用乙醇作為溶劑，反應過程中無其他副產(chǎn)物生成，后處理可直接與水組成混合溶劑進行結晶，更加節(jié)能環(huán)保。

同時原料(S)-乳酸乙酯天然存在，易于獲得，在合成成本上具有很大優(yōu)勢；合成路線中磺酸直接與2,4-二氯苯酚反應生成對應的酯，再與2-氨基-2,3-二甲基丁腈通過1步氨酯交換反應即能得到產(chǎn)品，不需經(jīng)過水解、氯化反應，產(chǎn)生的廢水、廢氣少，具有很高的環(huán)保效益；條件溫和，不同構型稻瘟酰胺藥效不同，如果定向合成藥效好的構型的稻瘟酰胺，光學越高，越具有優(yōu)勢，通過選擇不同構型的乳酸乙酯可以定向合成具有光學手性的稻瘟酰胺，對進一步探究稻瘟酰胺的光性質(zhì)具有重要意義。

【主要參考資料】

[1] 農(nóng)藥大典

[2] 吳文鑄, 孔德洋, 何健, 等. 稻瘟酰胺在水/沉積物中的降解及生物富集性研究[J]. 生態(tài)毒理學報, 2016, 6: 025.

[3] 王龍江;孟憲秋;劉華金;曹希敏;袁彩斌.一種稻瘟酰胺水懸浮劑及其制備方法CN201110368498.3，申請日2011-11-20

[4] 葛紅丹;戴榮華;韋能春;成道泉;王建剛;曹同波.一種合成手性稻瘟酰胺的方法CN201610781157.1，申請日2016-08-31