115007-34-6 / 酶酚酸酯

酶酚酸酯
【概述】[1][2][3]
系統性紅斑狼瘡（SLE）是T和B淋巴細胞功能紊亂累及多系統的免疫性疾病，腎臟為常見受累器官。難治性狼瘡性腎炎的治療在過去幾十年中也無重大 突破，基本沿用常規免疫抑制劑如環磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤（AZP）、環孢素A（CSA）等，并未在此類疾病的治療中開創新局面。這類免疫抑制劑作用廣，無選擇性，副作用較大。隨著新型免疫抑制劑的開發和治療方案的改進，狼瘡腎炎（LN）患者的生存率及遠期腎功能保護有顯著提高。霉酚酸（MPA）是一種次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，該酶是鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑的限速酶，活化的T和B淋巴細胞依賴嘌呤的從頭合成，而其他細胞可通過補救途徑 。
霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（MPA）的前體，商品名驍悉，是一種選擇性抑制 T、B淋巴細胞增生的新型免疫抑制劑。MMF在體內被迅速水解成酶酚酸，后者可逆性、非競爭地抑制次黃嘌呤核苷一磷酸脫氫酶，抑制了鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑（經典途徑），而此嘌呤合成途徑對T、B淋巴細胞的增殖是關鍵的。其他血細胞具有嘌呤合成的補救途徑，因此，MMF的這種抗細胞增殖作用對其他細胞影響不大，而對淋巴細胞而言具有相對選擇性，所以 MMF 對亢進的體液免疫及細胞免疫有很強的調節作用。其次，MMF還能有效抑制黏附分子活性，通過阻止黏附分子的糖基化，抑制白細胞向炎癥部位聚集。體外實驗表明，MMF還可誘導分化人類前單核細胞系。故MM F這種獨特的、選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖作用比其他常規應用的免疫抑制劑具有更小細胞毒性的優勢，對風濕性疾病的治療擁有廣闊的應用前景。
【藥品概況】
通用名稱：酶酚酸酯
英文名稱：Mycophenolate mofetil
化學名： 2-(4-嗎林代乙基)-(4E)-6-(1,3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己酸酯;
Cas No：115007-34-6
分子量：433.4947
分子式：C23H31NO7
結構式：

【藥理作用】[4]
1. 抑制淋巴細胞
MMF口服后在體內水解為霉酚酸（MPA），MP是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶 （IMPDH）的非竟爭性、選擇性和可逆性抑制劑，而IMPDH是鳥嘌呤核苷酸經典合成途徑中的限速酶。MPA通過抑制IMPDH而阻斷鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，但對其另外一條合成途徑即補救途徑無影響。由于T、B淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸的合成依賴經典途徑，所以，MPA主要作用于淋巴細胞。與其他免疫抑制劑的作用相比，MMF更具有選擇性，且副作用小。
1）MMF抑制淋巴細胞增殖：體外研究證實，微摩爾濃度的MMF即能夠強力抑制T和B淋巴細胞的增生，對增生活躍的淋巴細胞更為顯著。還有研究提示，MPA主要作用淋巴細胞增生的后期階段，但對淋巴細胞活化過程的早期階段（包括淋巴細胞產生細胞因子，如 IL-2 產生）無影響。
2）MMF通過抑制B淋巴細胞增殖而抑制抗體產生：體外實驗證明，MPA 還 能直接抑制活化的多克隆B細胞產生抗體，抑制脾細胞對破傷風酶素的反應。動物實驗也發現，MPA可抑制大鼠及小鼠抗羊紅細胞抗體的產生。臨床應用結 果也表明，MPA能迅速抑制血清抗核抗體及抗-dsDNA的產生。
2. 抑制粘附因子合成
MPA在阻斷經典途徑中耗竭GTP，而甘露醇和巖糖與蛋白質結合需要GTP攜帶。由于粘附因及其配體屬于糖蛋白或富含巖糖的寡糖，因此，MPA可通過干擾粘附因子的糖基化而抑制粘附因子合成，從而抑制白細胞與內皮細胞及靶細胞的粘附。體外研究發現，T細胞或受IL-1 激活的內皮細胞經 MPA 處理后，其粘附能力降低。研究表明，MPA可抑制單核細胞與內皮細胞及層粘蛋白的粘 附，經MPA處理后的單核胞其含有甘露糖化的糖蛋白量顯著降低。淋巴細胞等與MMF治療組大鼠腎組織的結合能力顯著低于對照組。由此可見，MMF 能獨特地抑制粘附因子合成及白細胞與內皮細胞的粘附，通過阻止中性粒細胞、淋巴 細胞及單核細胞在炎癥部位聚集而發揮其抗炎效應。這一點在治療狼瘡性腎炎上 具有重要意義。
3. MMF對其他類型細胞生長的影響
研究表明，MMF對腎小球系膜細胞、血管平滑肌細胞的增生也有抑制作用。在研究 MMF對血管內皮細胞功能影響中發現，MMF對血管內皮細胞的體外血管發生有較強 的抑制作用，而地塞米的抑制作用則相對較弱。此外，MMF還能 顯著抑制血管內皮細胞增生和遷移能力，而地塞米松對此無顯著作用。提示在對 血管內皮細胞功能的作用上，MMF具有比地塞米松更為廣泛和顯著的抑制效應，這可能就是 MMF對 LN 及其他血管炎有顯著療效的理論基礎。
【藥代動力學】[5]
吸收及分布：霉酚酸酯靜脈注射及口服1.5g后在體內轉化形成的霉酚酸，約1h達峰濃度，血清最大濃度cmax分別為47.2μg.ml-1和34μg.ml-1；血清霉酚酸濃度-時間曲線下面積AUC分別為108μg.h.ml-1和101μg.h.ml-1；體內霉酚酸的生物利用度為94%，蛋白結合率為97%；分布容積為3.6～4L.kg-1。
代謝及排泄：在肝臟酯酶的作用下迅速轉化為具有活性的霉酚酸，后者繼而轉化為沒有活性的代謝物霉酚酸葡糖苷酸，由尿和膽汁排泄。葡糖苷酸去結合形成霉酚酸的作用可由小腸或小腸微生物的β-葡萄糖醛酸酶的作用產生，霉酚酸可被再吸收。
【臨床應用】[2]
1. 在系統性紅斑狼瘡（SLE）治療中的應用
1）在狼瘡性腎炎治療中的應用：關于MMF在系統性紅斑狼瘡狼瘡腎炎的臨床應用，進行了一組較大規模的臨床研究，將 106例SLE患者隨機分為兩組，采用強的松聯合MMF（1.0～1.5g/d）與強的松聯合環磷酰胺作對比，評價MMF 在治療重癥SLE的有效性和安全性。結果表明 MMF 組治療效果略優于CTX 組，MM F起效快于CTX，大約3個月即可觀察到臨床指標明顯改善，MMF組的不良反應顯著少于CTX組。在這組資料中，應用MMF治療狼瘡腎炎48例， 其降低尿蛋白和抗ds-DNA抗體的作用明顯強于CTX，與Adu等報道的MMF與類固醇聯合治療狼瘡腎炎（甚至重癥狼瘡腎炎）有較好療效和耐受性的結論基本相同，可見在MMF治療狼瘡腎炎的作用上國內外已達共識。在狼瘡鼠的動物 實驗中發現，狼瘡鼠腎內有 COX-2介導的大量血栓素（TXA2）產物，故選用MMF聯合選擇性 COX-2抑制劑比單用 MMF或單用COX- 2抑制劑能更有效 地治療進展型狼瘡鼠腎炎病變。這個結果提示我們可否嘗試用MMF聯合選擇性 COX-2抑制劑治療輕型、早期狼瘡腎炎患者。用甲基強松龍和MMF 聯合治療 42 例彌漫增生性狼瘡腎炎，療程 12 個月，與先用甲基強松龍和CTX 聯合治療 6 個月后再用甲基強松龍和硫唑嘌呤治療6 個月的35 例同樣疾病患者進行比較，發現兩組在尿蛋白降低、血清白蛋白升高、C反應蛋白降低等指標相似，而在感染發生率這一指標上 CTX 組明顯高于MMF組，其他不良反應（如閉經、脫發、白細胞減少及死亡）只在 CTX 組中出現，MMF組的停藥復發率是 15%，而CTX組的是11%，兩組差異無統計學意義。對重癥狼瘡腎炎提出了挑戰性的治療策略，即誘導緩解和鞏固維持兩階段治療，誘導緩解目的是快速控制、 緩解病情，可以選用甲基強的松龍聯合 CTX 的雙沖擊療法，其療效優于單用CTX 沖擊；鞏固維持目的是既控制穩定病情，又要盡可能減少長期用藥所致細胞毒性的風險，可以是最初的 CTX 治療誘導緩解后，在鞏固維持期改用MMF或硫唑嘌呤，以減少 CTX在長期應用的細胞毒性作用。
2）在 SLE腎外其他臟器病變治療中的應用：系統性紅斑狼瘡為多系統、多器官受損，以往文獻多報道MMF在狼瘡腎炎的治療經驗，對于用MMF治療其他重 要器官病變的報道甚少。在報道的一組臨床資料中，血液系統疾病23例（溶血性貧血11例、血小板減少性紫癜12例）、中樞神經系統狼瘡病變19例、狼瘡心臟病12例、狼瘡肺部病變 8 例、視網膜病變2例，經常規劑量 MM（1.5g/d）聯合甲基強的松龍治療3個月，減量至 1.0 g/d 治療3個月，以后以0.5～0.75g/d 維持治療，臨床癥狀均得到較好控制。應用MM F 治療嚴重的、頑固性 SLE和抗磷脂綜合征患者，也取得較好的 療效。所以應用MMF治療SLE腎外其他臟器病變，也是一條值得研究探索的途徑。
3）在兒童 SLE治療中的應用：報道2例復發性、頑固性兒童SLE，經CTX 和環胞霉素A（CSA）聯合治療后，病情未得到完全控制，改用MM F治療11～12個月，臨床所有癥狀緩解，血清抗體轉陰。過去對狼瘡的治療多采用CTX靜 脈沖擊療法，但長期應用CTX治療會影響兒童患者的生長發育及性腺發育，而且如果以該方法治療失敗，則其他可采用的有效治療方法甚少。新型免疫抑制劑 MMF既可有效控制疾病，又可減輕上述的細胞毒作用，而且對于CTX和CSA治療失敗的病例仍然有效，是較為理想的治療兒童SLE的藥物。另一報道11例兒童SLE用MMF（22 mg/kg/d）聯合強的松治療平均 9.8個月，其中7例 聯合羥氯喹，11 例的狼瘡活動指數、腎功能、 補體、 抗ds-DNA 均得到改善，在MMF維持下，強的松逐步減量，80 %患者病情保持穩定，在觀察的8 例兒童中，不良反應未表現出藥物濃度依賴性，即在1.5g/d 的劑量下，也無感染、皮膚瘙癢、白細胞減低、頭痛、疲乏等表現。
2. 在類風濕關節炎和牛皮癬性關節炎治療中的應用
最早應用MMF治療類風濕關節炎（RA）的是 Goldblum，他報道經多種改 善病情藥物治療但病情仍反復的RA 患者，改用MMF 治療后，類風濕因子（RF） 滴度、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）水平、外周血CD2、T細胞數量均下降，且應用較小劑量的MM F（2g/d ）治療，療效會更好。1 999年報道用MM F 治療幼年型類風濕關節炎的三期臨床實驗結果，證實MMF對幼年型類風濕關節炎既有效又安全。由于甲氨喋磷（MTX）有較高的細胞毒作用，因而不能長期應用于兒童患者。在一組合并有眼色素膜炎的難治性幼年型類風濕關節炎患者的治療中，MMF與環胞霉素、MTX同樣有效，但其細胞毒作用和其他副作用均小于后二者。另一報道一組難治性兒童風濕癥患者用MTX等常規方案治療無效后，改以MMF聯合CSA 和MTX 治療而有效。用MM F單一治療6 例牛皮癬性關節炎，盡管只有1例完全緩解，其余部分緩解，但以MM F治療有較好的藥物耐受性，總體評價還是有效的。MMF可能是將來較有發展前景的治療牛皮癬性關節炎的藥物。
在血管炎治療中的應用
過去對抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎都是用CTX 聯合皮質類固醇治療，但CTX可誘發肺損害，具有危及生命的潛在風險。據報道，1例此病患者最初經CTX 治療2個月后，出現CTX 誘發的肺損害，6 個月后由于急性血管炎復發而致急性腎功衰竭，經MM F聯合皮質類固醇治療，結果患者 的抗PR3抗體滴度下降達正常，腎功能得到改善。另一報道中，11例有嚴重的腎損害的ANCA相關性血管炎患者（9例為韋格氏肉芽腫、2 例為顯微鏡下多動脈炎），在接受標準的誘導治療（CTX 聯合皮質類固醇）后，改用MMF 2g/d鞏固維持，僅1例在治療14 個月后復發，其余均穩定。用MMF 結合小劑量皮質類固醇維持治療，可以進一步降低蛋白尿，減少激素用量。雖然MM F的耐受性好，嚴重不良反應少，但有病毒感染的報道。因而在應用MM F治療時，應注意預防病毒感染。MMF還可用于白塞氏病和其他血管炎的治療。
在其他風濕性疾病治療中的應用
MMF在復發性結節性脂膜炎、嚴重的肌無力治療中有一定的療效。我們知道多肌炎、皮肌炎在一定程度上對皮質類固醇激素有依賴，如何平穩地使激素減量是一個令人頭 痛的問題。應用MMF聯合皮質類固醇治療 4例原發性皮肌炎，不但控制皮肌炎的活動，而且做到了使激素平穩減量。而用MM F聯合抗胸腺細胞球蛋白治療近期起病的彌漫性硬皮病，則既安全又能改善皮膚和內臟癥狀。
【適應癥】[4]
下列LN患者適合于應用MMF治療：
1）傳統療法治療無效或反復發作者；
2）腎活檢顯示腎小球及間質血管壞死性病變嚴重者；
3）血尿嚴重或血清ANCA 陽性；
4）存在不適合使用細胞毒藥物或大劑量激素治療者，如糖尿病、股骨頭壞 死、肝功能損害等。
【規格】[3]
膠囊：橙色與藍色的雙色膠囊，內容物白色粉末；
片劑：淡紫色薄膜衣片，除去膜衣后顯白色或類白色。
【用法用量】[4]
目前認為 1.0-1.5g/d 作為起始劑量能取得滿意療效，重癥感染發生率控制 在 10% 左右，患者副作用少且能耐受。
【不良反應】[4]
MMF最常見的副反應是消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，發生率高達 11.8%-45.3%。絕大數患者減少劑量后癥狀可消失，不影響治療。血液系統癥狀，如白細胞、血小板下降也較多見，但未有肝功能異常和骨位抑制現象 的報告。由于患者長期使用免疫抑制劑，免疫力低下，所以感染是MNF最嚴重的并發癥，主要是肺炎（7.7%-1l.8%）、帶狀疤疹等。此外，治療中出現干咳和呼吸難也應引起重視。極少數患者發生胰腺炎、肺纖維化、淋巴瘤等。
【藥物相互作用】[5]
1. 與阿昔洛韋、復方新諾明、環孢霉素合用沒有明顯的藥代動力學相互作用。
2. 與別嘌醇合用未見與之有關的不良反應。
3. 與含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸劑同時服用時吸收下降，應間隔服藥時間。
4. 與消膽胺結合可干擾腸肝循環，霉酚酸的AU下降。
5. 腎移植患者與苯磺唑酮合用毒性增加，可能為干擾腎小管分泌霉酚酸。
【禁忌】[5]
對本品過敏者禁用。

【主要參考資料】
[1] 陳芳等. 應用酶酚酸酯治療狼瘡腎炎臨床療效觀察. 遵義醫學院學報. 2003,26(2):122.
[2] 張麗君等. 新型免疫抑制劑酶酚酸酯在風濕性疾病治療中的應用. 廣東醫學 院學報. 2004, 22 (6):599-601.
[3] 張穎瑋等. 酶酚酸酯治療難治性狼瘡腎炎的臨床觀察. 中國實用內科雜志 . 2001,21( 3):182.
[4] 郭進春等. 霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎的研究進展. 第一軍醫大學學報. 200l; 21(11): 868 -870
[5] 徐小薇等.免疫抑制作用的抗生素-霉酚酸酯. https://health.sohu.com/health/00401/00401053.htm