115007-34-6 / 嗎替麥考酚酯對狼瘡腎炎的治療價值

嗎替麥考酚酯有效誘導 LN 緩解， 獲指南推薦

嗎 替 麥 考 酚 酯（MMF）能夠抑制嘌呤合成途徑中的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酸酶的作用進而抑制淋巴細胞增殖。 MMF 早期被用于抗移植排異反應， 2000 年一項發表于 《新英格蘭醫學雜志》 的研究顯示， 潑尼松龍聯合 MMF 治療彌漫增生性 LN 的療效與潑尼松龍聯合環磷酰胺 （ CTX ）沖擊序貫硫唑嘌呤 （ AZA ）療效相當。提示 MMF 可用于 LN 的起始治療。全 球 最 大 的 應 用MMF 治療 LN 的隨機雙盲對 照 研 究 發 結 果 表 于2009 年， 與 《新英格蘭醫學雜志》 研究結果類似，提示 MMF 在歐美 LN 患者中同樣與 CTX 具有相當的療效。此外， 近期的一項研究還提示， MMF 較CTX 能更加迅速地控制LN 的進展， 提高腎小球濾過率。2012 年發表的一項薈 萃 分 析 發 現 MMF 較CTX 能更有效的緩解 LN ，且較 CTX 治療顯著降低發展成 ESRD 的風險， 同時引起閉經、 白細胞降低及脫發等不良反應的發生率要低于 CTX 。隨著臨床證據增加，MMF 已被多個臨床醫學學會和權威指南推薦用于 LN 的一線治療。 2011年美國風濕學會（ ACR ）關于 LN 篩查、 治療和管理指南中推薦， 對于 Ⅲ 型和 Ⅳ 型 LN 患者起始使用MMF 2~3 g/d 或 CTX 誘導治療， 對于 Ⅴ 型 LN 的起始治療， 也推薦 MMF 2~3g/d ， LN 緩解后應用 MMF1~2 g/d 聯合小劑量糖皮質激素序貫治療。 2012年全球改善腎臟病預后組織 （ KDIGO ） 關于 LN 治療指南推薦對于 Ⅲ 型和Ⅳ 型 LN 患者起始應用 2~3 g/d MMF 或 CTX 誘導治療， 維持治療應用 MMF1~2 g/d ， 對于 Ⅴ 型及伴有新月體形成的 LN 則起始應當聯合適量糖皮質激素及免疫抑制劑治療。同年 歐 洲 抗 風 濕 病 聯 盟（ EULAR ）發布的成人及兒童 LN 管理建議， 推薦 Ⅲ型 和 Ⅳ 型 LN 患 者 應 用MMF 3 g/d 誘導緩解， 維持應用 MMF 2 g/d 至少 3 年。實際上早在 2006 年，我國就率先發布了 《 MMF在 腎 內 科 應 用 專 家 共識》 ， 提出 MMF 可有效誘導 Ⅳ 型、 Ⅲ 和 Ⅴ 型 LN 緩解并防止復發， MMF 可作為 誘 導 治 療 的 一 線 藥物。 《 2010 年中國 SLE 診斷與治療指南》 也提出將MMF 作為治療 LN 的選擇藥物并建議長期維持。

嗎替麥考酚酯的安全性及劑型分析

MMF 維持治療較傳統藥物更具有優勢。 2005 年的一項研究結果提示 MMF治療對比 CTX 聯合 AZA 序貫治療在達到緩解時間、 緩解后無復發生存率上， 均無統計學差異， 其肌酐清除率水 平 顯 著 高 于 CTX 聯 合AZA 序貫組， 顯示出 MMF維持治療在保護腎功能上的優勢， 同時 CTX 及 AZA 常見的不良反應如白細胞減少、 脫發、 閉經及感染則顯著多于 MMF 組， MMF 在安全性及對生殖系統的影響上優于 CTX 及 AZA 。 2011 年發表于 《新英格蘭醫學雜志》 的研究發現，應用 MMF 在 LN 長期維持治療中較 AZA 的成功率更高， 無腎病復發率也更低；該項研究同時納入了其他研究數據進行了薈萃分析，結果證實這個差異普遍存在于不同人種和地區。同年的一項薈萃分析納入了4項隨機對照研究，結果同樣證實 MMF 與 CTX 誘導 LN緩解的療效相當， 而閉經、脫發等并發癥少于 CTX 組。目前 MMF 已有不同劑型問世， 其中分散片劑型具有吸收快、 生物利用度高的優勢。國內學者通過研究比對了嗎替麥考酚酯分散片與嗎替麥考酚酯膠囊的藥動學和生物等效性， 提示兩種劑型具有生物學等效性， 且受試者的耐受性也很好。 MMF 是一種作用機理獨特的免疫抑制劑，適用于 LN 誘導緩解及后續的維持治療， 其安全性好， 生殖毒性小， 肝腎不良反應少見， 適用于與育齡期女性患者。 MMF 分散片其與同類其他劑型的產品具有同等的生物學效應， 現已在臨床上廣泛應用。

治療價值跟蹤和驗證

研究顯示近年來狼瘡腎炎的復發率逐漸降低，可能得益于更有效的誘導緩解治療及把嗎替麥考酚酯作為維持緩解的治療。
方法：納入1983年至2013年診斷為III/IV ± V型狼瘡腎炎的中國患者病分析臨床資料，并比較1998年前后，即維持治療從硫唑嘌呤轉變為嗎替麥考酚酯后，臨床資料的變化。結果：共隨訪了112.5 ± 88.4個月，共發生135次腎病復發，復發率為0.108/病人年。1、2、3、4、5、10年后無腎病復發率分別為96%, 90%, 86%, 80%, 69% 和 57%（從誘導緩解治療開始計算）。復發風險的降低與嗎替麥考酚酯維持治療(OR 0.314, 95% CI 0.099–0.994, p =0.049)、免疫抑制劑誘導治療后完全緩解(OR 0.329, 95% CI0.133–0.810, p =0.016)以及1998年以后診斷(OR 0.305, 95% CI 0.133–0.700, p = 0.005)顯著相關。與激素聯合硫唑嘌呤作為維持治療方案相比(5年和10年以后分別為70% 和 52%, p = 0.044)，激素聯合嗎替麥考酚酯作為維持治療方案(5年和10年以后分別為91%和83%)顯著提高患者的無腎病復發生存率。1998年–2013年診斷的患者5年和10年的無復發生存率分別為93%和86%，顯著高于1983年-1998年診斷的患者（5年和10年的無復發生存率分別為81%和66%，p = 0.017）。結論：研究顯示近年來狼瘡腎炎的復發率逐漸降低，可能得益于更有效的誘導緩解治療及把嗎替麥考酚酯作為維持緩解的治療。