115007-34-6 / 嗎替麥考酚酯的安全用藥提示

嗎替麥考酚酯（MMF）為抗細(xì)胞增殖類免疫抑制劑，屬于麥考酚酸（MPA）的前體藥物，它在胃內(nèi)迅速水解轉(zhuǎn)化為MPA，作用于次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH），抑制鳥嘌呤的經(jīng)典合成途徑，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖，弱化機(jī)體免疫功能，減少排斥反應(yīng)。在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的文件中，MPA類藥物的治療指數(shù)為2，屬于窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）。MPA類藥物也列在加拿大DrugBank數(shù)據(jù)庫的NTIDs目錄內(nèi)。歐洲器官移植協(xié)會（ESOT）認(rèn)為，器官移植常用的免疫抑制劑，包括MPA類藥物、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司和依維莫司等都屬于NTIDs。

用途

MMF主要用于預(yù)防接受同種異體腎臟/肝臟移植的患者發(fā)生器官排斥反應(yīng)。它是器官移植經(jīng)典三聯(lián)方案中的基石藥物，也是我國器官移植患者的醫(yī)保用藥。器官移植受者是一個需要長期服用免疫抑制劑的特殊群體，對他們而言，移植相當(dāng)于“新生”，移植器官彌足珍貴，現(xiàn)階段約55萬透析患者需要行腎移植手術(shù)，而每年進(jìn)行的腎移植手術(shù)量僅1萬例左右。另一方面，移植物的10年存活率一直在60%左右徘徊，而免疫抑制劑的療效、安全性及其合理使用關(guān)系到移植受者和移植物的長期存活，因此，對免疫抑制劑的使用應(yīng)科學(xué)、合理，容不得半點差錯。

國內(nèi)外權(quán)威指南，包括美國《2009版KDIGO指南：腎移植受者護(hù)理臨床實踐》、《中國腎移植免疫抑制治療指南（2016）》和歐盟《2018版EAU指南：腎移植》均推薦MMF作為器官移植術(shù)后的一線免疫抑制維持治療方案的基礎(chǔ)用藥之一。

安全用藥提示

01警示

對MMF或MPA過敏者、妊娠期和哺乳期婦女禁用。免疫抑制劑會增加感染的易感性，可能促進(jìn)淋巴瘤和其他腫瘤的發(fā)生。只有對免疫抑制治療和對接受器官移植的患者有經(jīng)驗的專科醫(yī)師才可以使用本藥品，患者應(yīng)在配備相應(yīng)的醫(yī)療設(shè)備和實驗室人員及可支持的醫(yī)療條件下接受本藥品的治療。負(fù)責(zé)患者長期隨訪的醫(yī)師應(yīng)掌握患者的全面信息，以便對患者進(jìn)行必要的隨訪。

02治療監(jiān)測

MMF的個體差異比較大，其暴露水平與排斥反應(yīng)和毒副作用相關(guān)。在如今精準(zhǔn)醫(yī)療及個體化治療時代，“Onedosagefitsall”已經(jīng)不適用于移植受者。APOMYGRE研究顯示，濃度控制組（調(diào)整濃度達(dá)到40mg·h·L-1）移植1年后急性排斥反應(yīng)（BPAR）顯著降低；FDCC試驗的數(shù)據(jù)顯示，第3天MPA-AUC與移植后第1個月BPAR（P=0.009）和第1年BPAR（P=0.006）發(fā)生率呈顯著負(fù)相關(guān)。Opticepet研究顯示：接受他克莫司治療的590例患者中，MPA-C0>1.6μg/mL組BPAR發(fā)生率較低。一項納入125個腎移植受者的臨床研究結(jié)果表明，MPA暴露量的谷濃度中位值增加1mg/mL，將明顯增加貧血、白細(xì)胞減少癥、腹瀉與病毒感染的概率。而且MPA的暴露會受到性別，種族，體重及肝、腎功能和藥物相互作用的影響。因此，國內(nèi)外指南如《羅馬共識》《KDIGO指南》及《中國腎移植免疫抑制治療指南（2016版）》均推薦對MMF進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

藥物相互作用

MMF在胃內(nèi)迅速水解為MPA，代謝產(chǎn)物為酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG），MPAG可通過肝腸循環(huán)再次進(jìn)入消化道并轉(zhuǎn)換為MPA。由于可能的藥物相互作用，會影響本品的有效性和安全性，部分藥物與本品應(yīng)謹(jǐn)慎合用。

①DNA聚合酶抑制劑（阿昔洛韋和更昔洛韋）：本品和阿昔洛韋/更昔洛韋聯(lián)合給藥時，MPAG和阿昔洛韋/更昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高。

②抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：合并使用抗酸藥或PPI會降低MPA的暴露量。

③螯合劑（消膽胺和司維拉姆）：合并使用消膽胺或司維拉姆可使MPA的AUC下降。

④抗生素：利福平及小腸內(nèi)清除產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶細(xì)菌的抗生素（如氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類）可能會干擾MPAG/MPA的腸肝循環(huán)，進(jìn)一步導(dǎo)致MPA全身暴露減少，合用時可導(dǎo)致本品的血藥濃度降低。

⑤免疫抑制劑：含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案進(jìn)行轉(zhuǎn)換時需謹(jǐn)慎，因為部分藥物可以影響MPA肝腸循環(huán)，與環(huán)孢素A聯(lián)合使用時，可降低本品的血藥濃度，如將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司、西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán)；在肝移植患者中，與他克莫司合用時，會增加他克莫司的暴露，引起其血藥濃度升高。

文章來源

嗎替麥考酚酯 (mycophenolate mofetil)[J].上海醫(yī)藥,2020,41(S2):33-34.