1143-70-0/3,8-二羥基-6H-二苯并[B,D]吡喃-6-酮的制備方法

背景及概述^[1]

3,8-二羥基-6H-二苯并[B,D]吡喃-6-酮又叫尿石素A。有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，石榴和其它水果中名為尿石素A(Urolithin A)的物質(zhì)或能通過改善細(xì)胞線粒體的功能來幫助減緩特定的衰老過程；此外，攝入這種化合物對人類機(jī)體健康并無風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，尿石素A能以一種與定期鍛煉一樣的方式來刺激線粒體的生物發(fā)生，是唯一一種能重建細(xì)胞對缺陷線粒體再循環(huán)的化合物。

制備^[1]

一種尿石素A的合成方法，其合成路線如下：

具體包括以下步驟：

(1)化合物2-1的合成：將化合物1-1(5.84g，20mmol)溶于50mL四氫呋喃中，在-78℃下加入正丁基鋰的正己烷溶液(8.0mL，2.5M，20mmol)，-78℃下攪拌25min后通過恒壓漏斗加入硼酸三異丙酯(16.2mL，70mmol)的50mL四氫呋喃溶液；反應(yīng)體系升至室溫反應(yīng)3小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)；然后倒入100mL 3N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分析純化得到黃色油狀物(2.63g，產(chǎn)率52％)，即化合物2-1，其核磁檢測結(jié)果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),5.11(s,2H),5.46(s,2H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.41(m,5H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.3,70.7,99.1,105.7,127.8,128.6,129.0,135.9,138.2,163.6,165.2。

(2)化合物3-1的合成：將化合物1-1(2.86g，9.8mmol)、化合物2-1(2.63g，10.2mmol)和Pd2dba3(0.31g，0.34mmol)溶于40mL乙二醇二甲醚，加入2M碳酸鈉水溶液40mL；所得反應(yīng)體系回流反應(yīng)16h，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分析純化得到淡黃色固體(3.51g，產(chǎn)率84％)，即化合物3-1，其核磁檢測結(jié)果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(s,6H),4.98(s,4H),6.55(m,4H),7.21(m,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.4,70.3,100.7,104.9,121.2,126.7,127.4,128.3,132.2,137.5,157.4,160.0。

(3)化合物4-1的合成：將化合物3-1(3.51g，8.2mmol)溶于50mL乙醇中，加入10％Pd/C(0.88g)，抽真空置換氫氣3次，反應(yīng)體系在氫氣氛圍下室溫反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。硅藻土過濾，濃縮濾液得到白色固體(1.92g，產(chǎn)率95％)，即化合物4-1，其核磁檢測結(jié)果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(s,6H),5.78(br,2H),6.61(m,4H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.4,101.9,107.7,115.3,131.9,154.3,161.0。

(5)化合物5-1的合成：將化合物4-1(1.92g，7.8mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃下依次加入吡啶(1.6mL，19.5mmol)、三氟甲磺酸酐(3.3mL，19.5mmol)。然后升至室溫反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。將反應(yīng)混合物倒入50mL 1N鹽酸中，二氯甲烷萃取(3×50mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分析純化得到淡黃色油狀物(3.66g，產(chǎn)率92％)，即化合物5-1，其核磁檢測結(jié)果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.88(s,6H),6.92(d,J＝2.4Hz,2H),7.00(dd,J＝8.7,2.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ55.8,107.6,118.3,121.2,133.1,147.5,160.9。

(6)化合物6-1的合成：將化合物5-1(0.51g，1.0mmol)、醋酸鈀(11mg，0.05mmol)、配體Davephos(39mg，0.1mmol)、光催化劑Ir(ppy)2(dtbpy)(PF6)(18mg，0.02mmol)、碳酸銫(0.65g，2.0mmol)、二異丙基乙胺(0.35mL，2mmol)溶于10mL二甲基乙酰胺，抽真空置換二氧化碳3次。反應(yīng)體系在二氧化碳氛圍、藍(lán)色LED照射下室溫反應(yīng)36h，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。加20mL 2N鹽酸淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(3×25mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分析純化得到黃色固體(0.14g，產(chǎn)率55％)，即化合物6-1，其核磁檢測結(jié)果如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.5,160.6,159.0,151.5,128.5,124.3,123.1,122.7,120.9,112.3,111.2,110.9,101.4,55.6(2C)。

(7)尿石素A的合成：將化合物6-1(0.14g，0.55mmol)溶于干燥二氯甲烷中，-78℃加入BBr3(0.21mL，2.2mmol)，然后升至室溫反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。加入2N鹽酸30mL，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析分析純化得到深黃色固體(79mg，產(chǎn)率63％)，即尿石素A，核磁檢測結(jié)果如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(br s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ160.6,159.8,152.1,135.3,135.1,129.7,127.7,124.8,121.6,118.9,113.2,109.4,102.9。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN202010944874.8 一種尿石素A的合成方法