114213-69-3 / N-甲基加替沙星的應用

概述^[1-2]

N-甲基加替沙星是加替沙星生產過程中的雜質，可由加替沙星一步制備得到，有相關報道N-甲基加替沙星可用于制備抗腫瘤化合物。

制備^[1]

加替沙星(50.0g，133.0mmol)溶于85％甲酸(100mL)和37％的甲醛(20.0g，200.0mmol)混合溶劑中，攪拌回流反應12小時。減壓蒸除溶劑，加水(1000mL)，用30％的氫氧化鈉溶液調pH7.0，放置析出固體。濾集固體，干燥，用無水乙醇-DMF(V:V＝3：2)混合溶劑重結晶，得淡黃色結晶，產率87％，mp 172～174℃。H NMR(400MHz,CDCl)δ:15.64(1H,brs,COOH),8.76(1H,s,1H,2-H),7.78(1H, d,5-H), 4.15(1H,m,環丙基-H),3.85(3H,s,OCH),3.58～3.26(7H,m,piperazine-H), 2.34 (3H,s,N-CH),1.36(3H,d,CH),1.22～1.06(4H,m,環丙基-H)；MS(m/z):Calcd.for CHFNO:389.43[M]；Found:390[M+H]。

應用^[2]

CN201811354363報道了一種含雙-氟喹諾酮環取代的噻二唑脲類N-甲基加替沙星衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效。

以N-甲基加替沙星為原料，與氨基脲鹽酸鹽在多聚磷酸(PPA)中縮合，經后處理可制得N-甲基加替沙星C-3噁二唑胺中間體，將氟喹諾酮羧酸(記為FQ-COOH)分別與N',N-羰基二咪唑(記為CDI) 在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中發生縮合反應制備得到相應的氟喹諾酮羧酸咪唑酰胺；所得氟喹諾酮羧酸咪唑酰胺分別與鹽酸羥胺在吡啶(By)中反應可方便制得相應的氟喹諾酮羥肟酸；)氟喹諾酮羥肟酸在N',N-羰基二咪唑的輔助催化下通過Lossen重排為氟喹諾酮異氰酸酯，不經分離，直接與N-甲基加替沙星C-3噁二唑胺中間體發生縮合反應，經后處理可制備得到含N-甲基加替沙星的雙-氟喹諾酮基噁二唑脲類衍生物。

該類雙-氟喹諾酮噁二唑脲類加替沙星衍生物對7種實驗癌細胞株均具有顯著的增殖抑制活性，尤其對人非小細胞肺癌細胞株A549、人胰腺癌細胞株Capan-1和人皮膚黑色素瘤細胞株A375顯示更高的活性，不但顯著強于母體化合物N-甲基加替沙星的活性，同時強于對照拓撲異構酶抑制劑羥喜樹堿(HC)的活性，多數化合物的活性也強于對照酪氨酸激酶抑制劑瑞戈菲尼(RRF)和卡博替尼(CZT)的活性。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201510325505.X 一種N-甲基加替沙星(繞丹寧不飽和酮)酰胺類衍生物及其制備方法和應用

[2] [中國發明] CN201811354363.X 雙-氟喹諾酮噻二唑脲類N-甲基加替沙星衍生物的制備和應用