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113507-06-5/莫昔克丁純化方法及其制劑的應用

背景及概述[1][2]

莫昔克丁是一種鏈霉菌發酵產生的半合成單一成分的大環內酯類抗生素,是尼莫克汀的衍生物。大環內酯類抗寄生蟲藥由兩大類組成,即阿維菌素類和米爾貝霉素類。莫昔克丁相對于伊維菌素和阿維菌素有著更廣的驅蟲活性、長效性和安全等特性。20世紀80年代中期,莫昔克丁開始作為獸用驅蟲藥使用。作為新一代驅蟲藥物,莫昔克丁能夠高效的殺滅線蟲和體表寄生蟲,同時對動物有很好的安全性。它在用藥劑量、劑型開發、耐藥性和體內藥物分布等方面優于伊維菌素。目前,莫昔克丁是被廣泛用于獸醫臨床的廣譜、高效、新型大環內酯類驅蟲抗生素。

莫昔克丁純化方法及其制劑的應用

純化方法[1]

關于莫昔克丁的合成和分離純化在美國專利 US4916154A 和US5106994、中國專利 CN101372492A和CN 103601735A中有相關說明。目前已知的莫昔克丁提純方法有:

①向莫昔克丁與甲基環己烷溶液中加入水,劇烈攪拌數天,可以得到白色莫昔克丁沉淀。這種方法耗時長,產率低,并且產物純度提高不明顯;

②中國專利 CN101372492A 中提到的柱層析提純方法,這種方法可以得到 90% 以上純度的莫昔克丁,但是耗費大量有機溶劑,生產周期長,導致成本偏高、產能低;

③美國專利US7348417、US7645863 和它們的中國同族專利 CN1626536A 中公開的方法:使用甲基環己烷和正庚烷重結晶提純莫昔克丁,這種方法可以制得 94%以上純度的莫昔克丁,但是甲基環己烷和正庚烷的沸點非常接近,導致溶劑無法回收使用,成本偏高;

④中國專利CN 103601735 A中提到使用正庚烷在加入晶種的條件下對莫昔克丁進行結晶提純,但產品純度無明顯提高。

CN201510396558.0提供一種莫昔克丁的提純方法,旨在降低提純成本,同時產品純度明顯提高。為實現上述目的,本發明采取的技術方案為: 一種莫昔克丁的提純方法,其特征在于,包括以下步驟:

(1)將莫昔克丁粗品加入溶劑中,并同時加入抗氧劑,在60-80℃條件下,攪拌得到透明的莫昔克丁溶液;所述溶劑與莫昔克丁粗品的重量比為(0.6-1):1,抗氧劑加入量為莫昔克丁粗品重量的0.1%-2%;

(2)在攪拌的條件下,向莫昔克丁溶液中加入溶析劑,溶析劑與莫昔克丁粗品的重量比為(3-6):1;

(3)在攪拌的條件下,降溫至0-20℃,過濾得到莫昔克丁晶體;

(4)真空條件下干燥獲得純度96%以上的莫昔克丁。

制劑[2]

現有殺蟲劑異味較大,施用后無論是對于動物,特別是對于每日與人類長期接觸的寵 物,還是施用者而言,都有較為嚴重的感官刺激。

CN201710041410.4提供一種復方莫昔克丁滴劑,所述的滴劑中通過將莫昔克丁,以及吡蟲啉等具有殺蟲效果的成分復配使用,因而使得本發明滴劑具有良好的殺蟲效果;同時,以丙二醇、辣木籽油、桉葉油為透皮劑,其中辣木籽油和桉葉油為具有芳香味天然植物精油,可以掩蓋滴劑中的異味,提高使用者的感官。按照重量百分數計,所述復方莫昔克丁滴劑主要由以下組分制成:莫昔克丁 0.5~5%;吡蟲啉 5~12%;丙二醇 1~5%;辣木籽油 1~4%;抗氧化劑 0.1~0.5%;桉葉油 0.5~2%;溶劑 75~95%;述復方莫昔克丁滴劑的制備方法由本發明中所述組分混合制備得到的。

可選的,本發明所述方法包括如下步驟:

1)將吡蟲啉以大部分溶劑溶解;

2)將莫昔克丁加入步驟1)所得溶液中,并繼續攪拌混合;

3)向步驟)所得溶液中加入丙二醇、辣木籽油以及桉葉油,并繼續攪拌混合;

4)將BHA和/或BHT以剩余溶劑溶解后,將所得溶液與步驟3)所得溶液混合,即得所述復方莫昔克丁滴劑。

與現有技術相比,本制劑的有益效果為:

(1)通過莫昔克丁、吡蟲啉等藥效成分復配使用,從而可以使得本發明滴劑具有良好的殺蟲效果,同時也不會產生抗藥性;

(2)透皮劑含有天然植物油辣木籽油、桉葉油,能夠有效改善本發明滴 劑的使用感官;同時,本發明中,將桉葉油與辣木籽油配合使用,也能夠有效提高本發明藥效成分的滲透效果,同時還能夠有效提高對寄生蟲等害蟲的殺滅效果。

主要參考資料

[1] CN201510396558.0 一種莫昔克丁的提純方法

[2] CN201710041410.4 復方莫昔克丁滴劑及其制備方法和應用