1134-47-0/巴氯芬的臨床應用是什么

【概述】

巴氯芬(baclofen,氯苯氨丁酸)商品名力奧來素(Lioresal)，化學名β-4-氯-苯基-γ-氨基丁酸，是γ-氨基丁酸的取代衍生物,為作用于中樞神經系統腦和脊髓的骨骼肌松弛劑、鎮靜劑。本品通過激動GABA的日受體而使興奮性氨基酸如谷氨酸、門冬氨酸的釋放受到抑制,從而抑制單突觸和多突觸反射在中樞神經系統腦和脊髓的傳遞,從而起到解痙作用。巴氯芬是第一個應用于臨床的選擇性的GABA-B受體激動劑，曾作為肌松藥用于臨床，近年來又發現了許多新的應用，如鎮咳、抗癲癇、治療頑固性呃逆、中風及脊髓損傷引起的疼痛、三叉神經痛等。

【作用機制】

巴氯芬的作用機制目前尚不清楚,一般認為,GABA在人體中樞神經系統腦和脊髓中含量很高,比腦內單胺類如兒茶酚胺、去甲腎上腺素、多巴胺等高出1000多倍,其中以中腦黑質和蒼白球中含量最高,腦內約有20%一40%的突觸以GABA為遞質。GABA是中樞神經系統腦和脊髓中主要的抑制性遞質,但它不能透過血腦屏障。GABA通過β碳原子接上對位氯苯基即變為巴氯芬,從親水性物質變為親脂性,從而能透過血腦屏障。巴氯芬的主要作用是激動GABA的β受體,通過突觸抑制興奮性氨基酸如天門冬氨酸、谷氨酸的釋放,并使神經元內K+、Ca2+離子外流,產生超極化作用,降低單突觸性與多突觸性反射的傳遞,促使中間神經元活動的正常,減少α運動神經元的活動,從而緩解錐體束受損引起的骨骼肌痙攣狀態,降低肌張力,促進運動功能恢復。 腦卒中患者早期產生的興奮性神經遞質是有害的,因此應用巴氯芬治療不僅能夠降低腦卒中后的肌張力異常增高,并且可以減少興奮性神經遞質對神經元細胞的毒性。脊髓損傷患者經巴氯芬治療后,肌電圖檢查顯示F波振幅、時程、F/M顯著減小,提示巴氯芬治療能夠降低α運動神經元活性,改變中間神經元的活性,對γ運動神經元、Renshaw細胞活性影響不大。

【藥代動力學】

巴氯芬在胃腸道中吸收迅速而完全,腦脊液中活性物質濃度約為血漿中的1/8,血漿消除半衰期(t1/2)平均為3一4小時,大部分巴氯芬以原型排出,在72小時內,攝入量中約75%經腎臟排出。

【制備方法】

1.化合物2的合成 氮氣保護下，在無水四氫呋喃（200mL）中，加入氫化鈉（4mmol），冷卻到0℃，滴加亞磷酸三乙酯（4mmol）。攪拌30min后，對氯苯乙酮（2.7mmol）加入到上述溶液中，然后在室溫攪拌反應24h。接著用水浴冷卻下，滴加入飽和氯化銨水溶液（20mL），用乙酸乙酯充分萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯＝95:5）得到無色油狀物2，產率85％。

2.化合物3的合成 在氮氣保護下，將上述產物2（10mmol）、無水四氯化碳（350mL）、NBS（12mmol）和過氧化苯甲酰（0.4mmol）投入500mL三口燒瓶中，回流反應10h。然后冷卻過濾，濾液濃縮至干得到淡黃色膠狀物3，直接用于下一步合成。

3.化合物4的合成 在無水DMF（20mL）中，加入酞酰亞胺鉀（10mmol）和溴代酯3（9mmol），室溫反應24h后，加入水中止反應，用乙醚萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥。所得濃縮液用正己烷/乙酸乙酯（4/1）重結晶得到白色晶體4，收率90％。

4.化合物5的不對稱合成 將一水合醋酸銅（50mg，0.25mmol）、手性膦配體(R)-C3-TunePhos（149mg，0.25mmol）和甲苯（10mL）投入干凈燒瓶中，室溫攪拌反應30min。然后加入聚甲基氫硅氧烷PMHS（1.2mL，20mmol），室溫繼續攪拌反應30min。接著加入含有化合物4（1.85g，5mmol）的10mL甲苯溶液和叔丁醇（1.91mL，20mmol），然后室溫繼續攪拌反應24h。反應完全后加氯化銨飽和溶液，再加入乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥。所得濃縮液用正己烷/乙酸乙酯（4/1）重結晶得到白色晶體5，收率85％。

5.(R)-巴氯芬1的合成 混合化合物5（5mmol，1.86g）、6mol/LHCl（100mL），加熱回流12h，冷卻，然后過濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物重新懸浮于100mL水中，過濾，濾液減壓濃縮至干，真空干燥得到白色的固體(R)-巴氯芬1。產率95％。

圖1為巴氯芬的合成路線

【臨床應用】　

1.治療腦血管疾病引起的偏癱 肌張力是肌肉靜止狀態時的緊張度,是維持肢體位置支撐體重所必需,也是保證肢體運動滯空能力、空間位置、進行各種復雜運動所必要的條件。肌張力過高或過低,都會影響運動功能。腦卒中患者約50%～80%有運動功能障礙,這類患者往往存在不同程度的肌張力異常,其中以增高多見,偏癱側肢體表現為持續痙攣狀態。巴氯芬有利于腦卒中患者的神經康復,能防止腦卒中患者肌張力異常增高,改善預后,同時還發現有助于腱反射亢進的緩解和體征的消失。

2.治療頑固性呃逆和神經性疼痛 用巴氯芬10mg/d或15mg/d治療肝癌動脈化療栓塞術后頑固性呃逆,痊愈率達89%,1d起效率達83%。巴氯芬能夠治療各種神經性疼痛(包括偏頭痛的預防和治療,反復的叢集性頭痛的治療),安全且耐受性好。

3.治療失調性排尿和脊髓損傷后的排尿功能障礙 尿流動力學檢查(UDS)表現為逼尿肌活動過度,也可為其它形式的尿道膀胱功能障礙,即尿道及盆底肌功能異常。尿道及盆底肌的非神經元性功能異常在尿流動力學上可表現為內或外括約肌的功能性梗阻,后者即失調性排尿。使用氨基丁酸(GABA)受體激動劑可抑制此種失調。用巴氯芬治療以失調性排尿為主要改變的感覺性膀胱治療過度癥,臨床和尿動力學復查均取得良好效果。采用巴氯芬治療脊髓損傷后患者排尿功能障礙,患者癥狀取得明顯改善。

4.治療腰椎間盤突出癥急性發作期 腰椎間盤突出癥急性期時癥狀體征較嚴重,通常有腰肌痙攣,大部分伴脊柱側彎畸形,腰肌痙攣和脊柱畸形均屬繼發性適應性改變。腰椎的穩定性依靠脊柱本身結構和與之相關聯的肌肉系統維持,如果肌肉痙攣始終存在,必然引起肌力下降,致使腰椎間盤突出癥遷移難愈和反復發作。在進行傳統康復治療的同時,給予巴氯芬治療,不但改善了肌痙攣,還促進了肌力平衡的恢復,顯著提高了康復療效。

5.治療脊髓損傷性痙攣 應用巴氯芬治療脊髓損傷性痙攣有效率為77.39%。

6.鞘內注射治療 大劑量注射巴氯芬可以短時 間緩解由于脊髓損傷造成的痙攣。鞘內巴氯芬注射(In-trathecalBaclofenTherapy,ITBT)可使巴氯芬在腦脊液中的濃度高于口服給藥的30倍,其藥效相對明顯。例如能夠長期減低腦卒中后的痙攣性肌張力增高,顯著改善閉鎖綜合征患者的運動功能,對成人腦外傷或缺氧性痙攣患者有明顯療效,也可明顯緩解中樞性疼痛。

【不良反應】

巴氯芬的不良反應發生率較低,通常是在治療開始時、劑量增加過快或劑量過大時出現,主要有口干、惡心、嘔吐、鎮靜、頭暈、困倦、腹瀉或便秘等。一般連服數日后即可適應,個別反應較重者在減藥或停藥后癥狀很快緩解。

【主要參考資料】

[1]謝瑞滿.巴氯芬臨床應用研究進展[J].世界臨床藥物,2006(03):149-153.

[2]程佩素.巴氯芬的臨床應用進展[J].西北藥學雜志,2007(04):217-218. [3]陳云華,毛偵軍,楊偉強,林旭鋒.(R)-巴氯芬的合成研究[J].浙江化工,2008,39(12):1-2+8.