112665-43-7/塞曲司特的制備方法

背景及概述^【1】

塞曲司特(Seratrodast)是一種口服有效的非前列腺素類血栓烷A₂／前列腺素H2(TXA₂／PGH₂) 受體阻斷劑，抑制由PGH₂類似物、白三烯D₄(LTD₄)和血小板激活因子(PAF)導致的過敏性哮喘。塞曲司特不僅能抑制速發型氣管反應，而且能抑制遲發型氣管反應以及氣管的反應性亢進．由let本武田公司開發，于1995年在日本上市，在我國為二類新藥。

藥效學研究

塞曲司特對豚鼠吸入抗原引起的速發型和遲發型變態反應(氣管阻力增加，高反應性)，對Ig(lgE介導的豚鼠支氣管收縮，對各種化物質包括PGD2．LTD4，PAF引起的豚鼠氣管收縮以及劃蟲自然致敏的雜交犬岡吸入抗原引起的氣管高度應性均具有顯著的抑制作用。新近的研究表明，塞曲司特除拮抗TXA2受體外，還通過抑制支氣管組織中趨化吲子的表達，減少炎性細胞劉氣道的浸潤。

毒理研究

1.急性毒性試驗

塞曲司特對雄性和雌性小鼠灌胃，LD50分別為1650mg·k^-1和1521 mg·k^-1。對雄性和雌性小鼠腹腔注射，LD50分別為1360 mg·k^-1和l100 mg·k^-1、對大鼠和大鼠皮下注射，LD50均大于5000 mg·k^-1，對雄性和雌性人鼠灌胃，LD50分別為3750-5000 mg·k^-1·和5000 mg·k^-1。對雄性和雌性大鼠腹腔注射，LD50分別為l770 mg·k^-1和1350 mg·k^-1

2.長期毒性試驗

塞曲司特對大鼠52周給藥的無毒劑量為10 mg·k^-1對Beagle狗52周給藥的無毒劑量為30 mg·k^-1 。

3.致突變和生殖毒性試驗

雌夫鼠口服塞曲司特30 mg·k^-1，時親代無副作用，口服100 mg·k^-1，對親代的生殖能力，胎鼠的形成和乳鼠的發育也無影響。雌兔口服塞曲司特30 mg·k^-1未發現對親代有異常現象，劑量高達100 mg·k^-1也無致死胎和畸胎作用。

藥代動力學和代謝研究

塞曲司特口服后主要從小腸經門靜脈吸收．任肝臟中代謝，大鼠、狗、猴的上要代謝物為庚酸8位氧化物，側鏈苯環上的羥基化產物以及苯醌環上甲基的羥基化產物，凡鼠和殉通過膽汁從糞便排泄，豚鼠和猴從尿排泄大鼠72 h糞便中排泄率為97 %，；狗為90％：豚鼠96 h尿中排泄率為60％；猴168 h尿中排泄率為48％。

臨床藥代動力學研究

試驗采用了隨機、雙內對照和平行設計。183例病人隨機服用空白對照組、

80 mg·d^-1或120 mg·d^-1塞曲司特周。用群體法對藥動學和藥效學模型進行研究，經計算．該藥的血藥濃度一時問過程符合零級吸收，級消除的二礙竄模型，無論單劑量給藥還是多次劑量連續8周給藥，該藥均呈線勝藥動學特征。以群體法計算的口眼清除率和表觀分布容積分別為85 mg·h^-1和433 mg·h^-1。所有的藥動學參數(包括口服中央室清除率、中央室和外周分加容積、清除率等)的計算誤差均不大10%，并證明這些參數與體重相關，殘差的變異系數為30%，經試驗汁算的在男性受試者的幾服清除率數值與過去健康男性受試者的計箅值-致。與基礎值相比．120mg·d^-1劑量所引起的每秒呼氣量的增加與蟣液濃度早直線關系。效應的個體差異主要受用藥前病情的影響，FEV₁值越小(如嚴市肺梗阻等)．濃度．效應直線的斜率就越大，FEV₁的增加量也越大。

制備方法^【2】

塞曲司特的合成方法有以下兩種：(1)7-羥基-7-苯基庚酸路線，即以三甲基氫醌和7-羥基-7-苯基庚酸為原料，經縮合、氧化兩步反應合成塞曲司特，其中7-羥基-7-苯基庚酸由庚二酸單乙酯經過酰氯化、傅一克反應、還原以及水解反應得到；或者通過 2-苯甲?；h己酮水解及還原后制得；(2)7-苯基-6-庚烯酸路線，即以三甲基氫醌和7-苯基-6-庚烯酸為原料反應生成塞曲司特產品，其中7-苯基-6-庚烯酸可以通過三苯基膦衍生物與苯甲醛反應得到。

下面選擇7-羥基-7-苯基庚酸路線合成塞曲司特，即以庚二酸單乙酯為原料，與氯化亞砜發生酰氯 化反應后，與苯通過傅一克反應結合，然后先水解，再 還原。與文獻報道的先還原后水解相比，改進后的工藝操作簡單，易于實現工業化．水解所得7-羰基-7-苯基庚酸為白色固體，可經重結晶提純，而還原后得到的7-羥基-7-苯基庚酸油狀物則無需提純，可以直接進行下步反應．兩步反應收率與文獻相比提高了11．5％．通過分析各步反應的工藝參數對收率的影響，評估選擇了較佳的工藝參數組合，并對7-羥基-7-苯基庚酸的合成做了正交優化實驗，5步反應 總收率為22．7％．反應原理為：

1、6-酰氯基-己酸乙酯(1)的合成

室溫下,將氯化亞砜39.3 mL(0.33 mol)滴加到庚二酸單乙酯28.2 g(0.15 mol)的二氯甲烷50 mL溶液中,50℃反應2 h.減壓蒸餾,收集90～ 91℃ /133.3 Pa餾分,得產品(1)28.5 g.收率為92.0%。

2、7-羰基-7-苯基庚酸乙酯(2)的合成

將(1)21 g(0.1 mol)于5℃滴加到三氯化鋁27g(0.2 mol)和苯40 mL的懸浮液中,80℃反應2 h。冷卻至室溫后,倒入含濃鹽酸的碎冰中,乙酸乙酯提取,飽和食鹽水洗,蒸除溶劑.將殘留物溶于乙醇,加濃硫酸,于80℃攪拌2 h.冷卻至室溫,加入碳酸氫鈉溶液,減壓蒸除乙醇,乙酸乙酯提取,飽和食鹽水洗,干燥,過濾,有機相減壓蒸餾,在133.3 Pa和148～ 151℃收集餾分,得(2)15.8 g.收率為57.7%(HPLC質量分數:97.92%). IR(KBr)ν:2 970/cm,2 937/cm,1 729/cm,1 683/cm,1 597/cm,1448/cm。

3、7-羰基-7-苯基庚酸(3)的合成

將(2)5.9 g(0.024 mol)溶于30%氫氧化鉀溶液12 mL中,70℃反應3 h,冷卻,加鹽酸調pH值至強酸性,冷卻后析出白色固體,過濾,水洗,得(3)4.7 g,收率89.0%(HPLC質量分數:98.69%),熔點78～ 81 ℃(文獻[1]:82～ 83 ℃). IR(KBr)ν:3102/cm,2 937/cm,2 871/cm,1 719/cm,1 677/cm.

4、7-羥基-7-苯基庚酸(4)的合成

碳酸鉀31.3 g(0.227 mol)溶于水360 mL中,加入(3)50.0 g(0.227 mol),攪拌0.5 h后,分次加入KBH414.7 g(0.27 mol),回流6 h.冷卻至室溫后,調pH至酸性,二氯甲烷提取,水洗及飽和食鹽水洗,干燥,濃縮,得47.5 g油狀物(4),收率:94.1%(HPLC質量分數:93.02%). IR(KBr)ν:3 378/cm,2 934/cm,2 860/cm,1 704/cm,1 600/cm,1453/cm。

5、塞曲司特(5)的合成

將(4)25.0 g(0.112 mol)與三甲基氫醌17.1 g(0.112 mol)、無水THF130 mL混合,加熱至回流,滴入三氟化硼 乙醚溶液(100%,19.0 g,0.134mol),回流5 h.冷卻至室溫后,加入FeCl3水溶液8 mL(60.9 g,2 mol/L),反應1 h.減壓蒸除THF,剩余物以乙酸乙酯提取,水洗,干燥,濃縮,得塞曲司特粗品29.6 g.經甲醇重結晶后得橙黃色晶體20. 3 g,收率51. 1%(HPLC質量分數:99.01%),m.p.:125～ 127℃。

主要參考文獻

[1]姚志藝,王正勇,張奕華- 《中國藥師》2001年6期

[2]袁哲東,王強,俞雄,張秀平,YUAN Zhe-Dong,WANG Qiang,YU Xiong,ZHANG Xiu-Ping- 《中國醫藥工業雜志》2006年4期