110-91-8/含有嗎啉結構的合成砌塊簡介

概述

圖1 嗎啉結構

嗎啉是一種雜環化合物，也是一種具有生物活性分子的亞結構（圖1）。嗎啉衍生物具有廣泛的生物學作用，包括止痛、抗炎、抗氧化、抗肥胖和降血脂到抗菌、抗神經變性和抗癌。大量的體內研究表明嗎啉不僅具有增強藥效的潛力，而且還可以使藥物先導化合物提高藥代動力學特性[1]。嗎啉取代基的顯著優勢可能是其相對于其他常用的N-雜環而言具有較低的堿性，這對提供更好的親和力以及大幅改善化合物的選擇性分布至關重要。嗎啉帶負電性的氧原子不僅降低了pKa，而且還提供了平衡的親脂性，從而降低了血漿蛋白與hERG通道廣泛結合的風險。同時，嗎啉基的取代可以解決與藥物先導分子的藥代動力學有關的問題，例如代謝太慢或穿透血腦屏障的能力太低。此外，嗎啉部分的代謝過程相對簡單，并且在大多數情況下只產生無毒的代謝產物，該環主要通過CYP3A4的氧化作用而被代謝，從而生成嗎啉內酯或內酰胺，隨后可能發生開環，生成對應的胺或羥基羧酸。最后，嗎啉環是一種用途廣泛且易于使用的脂肪環合成砌塊，可以很容易作為胺試劑被引入，也可以根據多種合成方法來構建。總之，嗎啉憑借優越的物理化學、生物和藥代學方面性質以及其簡便的合成路線被廣泛應用于藥物化學領域，使之成為藥物分子中的優勢結構[1]。

嗎啉環在藥物化學方面的應用

嗎啉骨架是一些靶點抑制劑（尤其是PI3K和mTOR）的藥效基團不可或缺的組成部分。此外，嗎啉特別是芳基嗎啉與內源性神經遞質的結構相似性賦予了它對多種CNS相關受體的親和力。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）激活后的生物學作用是使PIP2肌醇環的3-OH基團磷酸化，從而形成第二個信使PIP3，與效應蛋白的特殊結構域結合。PI3K的過表達與多種疾病相關，主要是癌癥、免疫疾病、炎性疾病和糖尿病，PI3K抑制劑中嗎啉部分對PI3K的抑制起到關鍵作用[2]。腺苷激酶（AK）是負責內源性腺苷磷酸化的酶，因此，抑制AK會增加細胞外腺苷濃度，這與減少組織損傷以及在代謝應激和創傷（例如疼痛、炎癥、癲癇發作或局部缺血）下恢復正常功能有關。最初所有AK抑制劑都是核苷類似物， 2001年，研究人員發現了第一個非核苷AK抑制劑，這種含嗎啉的化合物對AK抑制能力和選擇性明顯增強[3]。鹽皮質激素受體（MR）是核激素受體超家族的成員，其被內源性激動劑醛固酮激活后的主要作用是調節腎臟鈉的重吸收。鹽皮質激素受體抑制劑是用于治療諸如充血性心力衰竭、高血壓和慢性腎臟疾病的潛在治療劑。在尋找非甾體拮抗劑以避免與甾體藥物相關的副作用時，研究人員篩選出了含嗎啉骨架的化合物，經過進一步的結構優化，開發了一種具有口服生物利用度的有效MR拮抗劑[4]。除此外，含嗎啉骨架的活性分子作為角鯊烯合酶抑制劑，可降低肝膽固醇的生物合成；作為Xa因子抑制劑，可抗血栓形成；作為Autotaxin（ATX）抑制劑，治療纖維化疾病、神經性疼痛、類風濕性關節炎和心血管疾病；還可用作Nrf2轉錄因子激活劑，治療神經退行性疾病，例如帕金森氏病（PD）等，通過抑制拓撲異構酶達到抑菌效果；抑制肽基轉移酶達到抗革蘭陽性菌，作為核糖核苷酸還原酶（RNR）抑制劑，可以起到抗癌作用，還是多能膽堿酯酶/單胺氧化酶抑制劑以及各種受體調節劑(圖2)[1]。

圖2 含嗎啉結構分子藥物活性

嗎啉環的合成方法簡介

任何嗎啉環的合成都涉及分子內環化，該環化反應可以在多種條件下進行。環化步驟通常涉及取代的1,2-氨基醇，其經過堿參與的SN2反應或過渡金屬催化的烯丙基取代。在合成1,2-氨基醇過程中發現了更多的多樣性，其中環氧化物，氮丙啶或乙醇胺衍生物常用作起始合成砌塊。最近在嗎啉合成中最重要的突破是由Bode研究小組開發的甲錫胺路線（SnAP）（圖3）。它是由SnAP試劑（2-（（三丁基錫烷基）甲氧基）乙-1-胺或其衍生物）與醛反應，Cu(II)催化的環化反應。由于該方法的底物范圍非常廣（可以適用脂肪族、芳香族和雜芳香族醛類），且通常收率良好，因此非常具有吸引力[6-11]。

圖3 嗎啉環的合成

現代藥物篩選的一個重要前提是需要含有大量不同結構化合物的篩選庫。構建這種篩選庫，一般是利用穩定且條件溫和的反應，從單一前體合成大量衍生物。但是，這些廣泛應用的反應，尤其是普遍存在的Suzuki-Miyaura偶聯，會使正在開發的化合物的不飽和度和平面度增加，和未來藥物分子飽和度提高的趨勢不匹配。因此，sp3-sp3或sp3-sp2偶聯反應在適用于嗎啉等特有骨架的情況下備受追捧。關于嗎啉功能化最具影響力的可能是MacMillan課題組發現的光氧化還原氨基α位C-H芳基化。這種方法是在溫和的條件下，N-苯基保護的嗎啉和缺電子的芳基或雜芳環基之間以高收率形成C-C鍵（圖4）[12]。光氧化還原機制是具有光敏性的銥催化劑分別參與芳基取代基和N-雜環的單電子轉移（SET）過程中，從而使它們形成的自由基之間發生偶聯。這為重要藥物進行后期修飾提供了可選的合成方法。

圖4 嗎啉環的光氧化還原胺α位C-H芳基化

參考文獻：

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[12] Science. 2011; 334(6059):1114-1117