1077-94-7/5-溴吲唑-3-甲酸的制備

背景及概述

吲唑作為吲哚的生物電子等排體，日益受到藥物研究者的重視。很多具有生物活性的吲哚衍生物，如色氨酸、色胺、5-羥色胺以及具有很強抗輻射活性的 5-甲氧基色胺等的吲唑類似物都相繼被合成，這些化合物都不同程度地保留了原吲哚衍生物的活性。吲唑的化學結構雖然與吲哚相似，但其 3 位的化學反應活性遠不如吲哚，很多在吲哚 3 位能發生的反應在吲唑中卻不能進行，所以在吲唑衍生物的合成中，在形成吲唑環時，常在 3 位引入適當的功能基，最常見的就是引入可以進行多種轉化的羧基官能團，因此，吲唑-3-羧酸就成為在藥物分子中引入吲唑基的重要中間體。另外，吲唑-3-羧酸的多種衍生物還具有抗精子生成、抗關節炎及鎮吐等生物活性，其中鹽酸格拉司瓊是一種高度選擇性的 5-HT，受體拈抗劑，已廣泛用于預防和治療腫瘤病人因化療引起的惡心嘔吐。近年來，隨著醫藥工業的快速發展，5-溴吲唑-3-羧酸作為一種重要的化工產品已受到越來越多的關注。

制備

以5-溴靛紅為起始原料合成5-溴吲唑-3-甲酸的方法：

將5-溴靛紅的堿性溶液與亞硝酸鈉溶液混合，在冷卻下加至稀硫酸溶液中進行重氮化，所得重氮鹽溶液用二氧化硫飽和再加氯化亞錫還原即可得5-溴吲唑-3-甲酸。在所得粗產品中有大量含錫的雜質很難除去，用冰醋酸反復重結晶可以精制，其合成反應式如下圖：

圖1 5-溴吲唑-3-甲酸合成反應式

以5-溴-N-乙酰苯肼為起始原料合成5-溴吲唑-3-甲酸的方法：

以5-溴-N-乙酰苯肼為起始原料，在稀鹽酸水溶液中與水合氯醛及鹽酸羥胺反應，分離得到5-溴-N-乙酰胺基異亞硝基乙酰苯胺在濃硫酸作用下進行 Beckmann 重排及合環，生成5-溴-N-乙酰胺基靛紅未經分離水解后即得5-溴吲唑-3-甲酸。第一步反應的收率為79％，但如用其他酸代替鹽酸，延長反應時間或加大反應底物的濃度都會導致產率下降[1]。

以5-溴-2-硝基苯乙酸為原料：

由鄰乙酰胺基苯乙酸酯或酰胺與亞硝酸叔丁酯反應合環的 Jacobson 吲唑合成法，制備5-溴-吲唑-3-羧酸酯或酰胺，再將其水解得5-溴吲唑-3-甲酸。以5-溴-鄰硝基苯乙酸為起始原料經酯化或變成酰胺后，在醋酐及甲苯中以Pd-C 作催化劑，常溫常壓下氫化還原，得到的乙酰胺基衍生物在醋酐與甲苯或醋酸中與亞硝酸叔丁酯反應則合環生成5-溴吲唑-3-甲酸的酯或酰胺，用堿水解后得目標產物5-溴吲唑-3-甲酸。實驗中反應投料量較大，一般在0.1mol以上，多的達到2mol，推斷進一步放大合成是容易達到的。雖然反應步驟較多，但中間體也可不分離連續反應，產率很高。報告中以1mol取代鄰硝基苯乙酸開始，經甲酯化、氫化還原、亞硝基化合環連續反應得到產物。

5-溴-3-氰基吲唑為原料：

由5-溴-3-氰基吲唑水解得到5-溴吲唑-3-甲酸。先由溴代鄰硝基甲苯與草酸二乙酯縮合，生成的溴代鄰硝基苯基丙酮酸酯不經分離直接水解，再與鹽酸羥胺反應，得到的肟與醋酐加熱脫羧、脫 ，生成的溴代鄰硝基苯乙腈還原得5-溴-鄰氨基化合物，再經重氮化，合環就得到5-溴吲唑-3-甲酸。

5-溴吲唑直接羧基化：

5-溴吲唑與無水碳酸鉀共同研磨置于高壓釜中，充入二氧化碳，在 260℃旋轉加熱 3 h，最終得5-溴吲唑-3-甲酸的純品。此法簡單，反應時間較短，但需使用高壓設備。

參考文獻

[1] 徐寶財，鄧飛，楊建新．1H-吲唑-3-羧酸的合成[J]．廣州化工，2000，28(4)：108