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(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-嗎啉基脲六氟磷酸酯又叫COMU，是一種多肽縮合試劑，主要應用于多肽類藥物分子的合成，在固相及液相中應用廣泛，相對于傳統的以DCC為代表的第一代縮合試劑(碳二亞胺類)及以HATU為代表的第二代縮合試劑(鎓鹽類)，COMU具有更好的溶解性、穩定性、反應活性、低危險性及對人體的低過敏性；同時其生成的副產物易溶于水，能夠較好的除去，因而COMU多肽類藥物分子的合成，尤其在固相合成中優勢較為明顯。
一種多肽縮合試劑COMU的合成工藝，它以氰基乙酸乙酯和N，N-二甲基嗎啉-4-甲酰胺為原料，包括下述步驟：
(1)2-肟氰乙酸乙酯鉀鹽的制備
a、將氰乙酸乙酯(30g)、水(90mL)、以及亞硝酸鈉(19.2g)加入到250mL三口瓶中，攪拌均勻后，控溫35℃滴加62.5％的硫酸水溶液(22.9g),調節PH值為3，30min滴完后繼續控溫在35℃下攪拌反應30min。TLC監測反應完全,然后停止加熱，繼續攪拌2h,同時將反應液冷卻至溫度低于15℃以下，當反應液的溫度低于15℃以下時，析出大量固體，過濾，濾餅用水(洗滌兩次，每次用水10mL)及石油醚(洗滌兩次，每次用石油醚15mL)依次洗滌，得到的固體在50℃烘干得到淺黃色固體，即肟(36.8g,收率98％)。
b、將步驟a中得到的肟溶于乙醇(75mL),控溫不超過5℃,滴加KOH的乙醇溶液，滴加到析出大量固體時，往體系中補加38mL乙醇，繼續控溫不超過5℃下滴加，1h滴完，滴完后繼續反應30min，然后往反應瓶中滴加石油醚(190mL),繼續控溫在不超過5℃下攪拌2h,過濾，在35℃下減壓烘干得到黃色固體，即2-肟氰乙酸乙酯鉀鹽(43g,收率90％)。
(2)2-氯代二甲基氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽的制備
c、將N，N-二甲基嗎啉-4-甲酰胺(40g)加入反應容器中，然后加入二氯亞砜(120mL),加熱至70℃后反應5h,檢測反應完全，然后在45℃下將反應液減壓濃縮干后，加入無水二氯甲烷(65mL),再次在45℃下減壓濃縮，再次加入無水二氯甲烷(65mL),在45℃下減壓濃縮，得到固體，即銨鹽；
d、將步驟c得到的固體銨鹽直接用二氧六環(300mL)溶解，室溫下分批加入六氟磷酸鉀(46.6g),加完后升溫至30℃,繼續反應2h，然后將反應液過濾，濾餅用二氧六環(40mL)洗滌一次，濃縮干后殘留物加入80mL乙腈溶解，然后控溫不超過20℃緩慢滴加異丙醚(160mL)，滴加完畢后在溫度為在溫度為15-20℃下析晶4.5h,過濾，濾餅用異丙醚(20mL)淋洗一次，最后在40℃下減壓烘干得到白色固體，即2-氯代二甲基氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(73g,收率89.8％)。
(3)(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-嗎啉基脲六氟磷酸酯的制備
e、將步驟(1)中得到的2-肟氰乙酸乙酯鉀鹽(40g)溶于乙腈(560mL)中，降溫至-5～5℃，攪拌均勻后分批加入步驟(2)中得到的2-氯代二甲基氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(71.6g)進行取代反應,加完后繼續反應30min,然后升溫至40℃繼續反應3h,檢測反應完全。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙腈(40mL)洗滌一次，濾液減壓濃縮至140mL左右，緩慢加入異丙醚(280mL)，室溫析晶6h,過濾，得到濾餅，將濾餅用預冷至0～5℃的乙腈和異丙醚的混合溶劑(50mL)洗滌一次，所述乙腈和異丙醚的混合溶劑中乙腈和異丙醚的體積比為1:2，最后在30℃下減壓烘干得到白色固體，即純品(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-嗎啉基脲六氟磷酸酯(84g,收率88.4％)。
CN201710866945公開了一種特立帕肽的制備方法，包括了它的合成與純化，屬于藥物制備的領域。特立帕肽(Cas No：52232-67-4)是一種由美國禮來公司開發的一種合成的多肽激素，主要用于治療原發性及性腺功能減退性骨質疏松癥、絕經后骨質疏松癥。本發明通過1)在活化劑系統的存在下，由樹脂固相載體和Fmoc-Phe-OH偶聯得到Fmoc-Phe-樹脂；2)通過固相合成法，按特立帕肽主鏈肽序依次偶聯具有N端Fmoc保護且側鏈保護的氨基酸得到全肽樹脂；3)全肽樹脂在32號氨基酸縮合時使用(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-嗎啉基脲六氟磷酸酯作為縮合劑且每步合成過程中采用哌啶/Cl-HOBT的DMF溶液作為脫保護劑；4)肽樹脂裂解得到粗品，粗品經過初步純化、精制及除鹽等過程制得了特立帕肽，其工藝雜質中的消旋雜質D-His32-特立帕肽含量小于0.1％。本發明提供了一種純度高、成本低、適合規模化生產的特立帕肽制備工藝，此工藝既有效控制了工藝雜質又明顯的提高了特立帕肽的總收率。
[1]CN201610266185.X一種多肽縮合試劑COMU的合成工藝
[2]CN201710866945.5一種特立帕肽的制備方法