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107-35-7 / 牛磺酸的藥理作用

【概述】

?;撬?/strong>(Taurinet)是動物體內(nèi)的一種含硫氨基酸,但不是蛋白質(zhì)組成成分,又稱牛膽堿、牛膽素。它廣泛分布于生物體內(nèi)各組織、器官,主要以游離狀態(tài)存在于組織間液和細胞內(nèi)液中,因最先從牛膽汁中分離出來而得名。牛磺酸是調(diào)節(jié)機體正常生理活動的活性物質(zhì),具有維持正常視覺功能、維持機體滲透壓平衡、調(diào)節(jié)細胞鈣平衡,與細胞膜的流動性有關(guān),降血糖、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導、參與內(nèi)分泌活動、調(diào)節(jié)脂類消化與吸收、增加心臟收縮能力、提高機體免疫能力、增強細胞膜抗氧化能力、保護心肌細胞等廣泛生物學作用。

【理化性質(zhì)】

牛磺酸的化學結(jié)構(gòu)式為H2N-CH2-CH2-SO3H,化學名稱為β-氨基乙磺酸或2-氨基乙磺酸,分子量為125.15,單斜棱形棒狀白色晶體,熔點328℃(317℃分解),無毒、無臭、味微酸、對熱穩(wěn)定。溶于水,在水中12℃時溶解度為0.5%,其水溶液pH為4.1—5.6,在95%乙醇中17℃時溶解度為0.004%。不溶于無水乙醇、乙醚和丙酮。溶解后的?;撬峋哂休^強的酸性,以兩性離子形式存在,不易通過細胞膜。

【分布與代謝】

1.分布 ?;撬嵋杂坞x氨基酸的形式廣泛分布于人和動物的腦、心臟、肝、腎、卵巢、子宮、骨骼肌、血液、唾液及乳汁中,以松果體、視網(wǎng)膜、垂體、腎上腺等組織的濃度為最高。海洋動物中含有較多的牛磺酸,最高達83μmol/g(濕重)。雞胚中?;撬釢舛燃s為哺乳動物的100倍左右。

2.生物合成與分解 除直接從膳食中攝入?;撬嵬?,還可通過5個途徑在肝臟中生物合成。其中最主要的途徑是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物半胱亞磺酸經(jīng)半胱亞磺酸脫羧酶(CSAD)脫羧成亞牛磺酸,再經(jīng)氧化成?;撬帷6鳦SAD被認為是哺乳動物?;撬嵘锖铣傻南匏倜?,且與其他哺乳動物相比,人類CSAD的活性較低,可能人體內(nèi)牛磺酸的合成能力也較低。?;撬嵩隗w內(nèi)分解后可參與形成牛磺膽酸及生成羥乙基磺酸。

3.來源和排泄 動物體中的?;撬嵋环矫鎭碓从谏攀彻┙o,一方面來源于自身的內(nèi)源性合成,其需要量取決于膽酸結(jié)合和肌肉池內(nèi)的含量。牛磺酸是通過尿液以游離形式或通過膽汁以膽酸鹽形式排出體外的。腎臟是排泄牛磺酸的主要器官,也是調(diào)節(jié)機體內(nèi)?;撬岬暮康闹匾鞴佟.斉;撬徇^量時,多余部分隨尿排出;當牛磺酸不足時,腎臟通過重吸收減少?;撬岬呐判?。另外,也有少量牛磺酸經(jīng)腸道排出。

【藥理作用】

1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

?;撬?/strong>是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富的游離氨基酸之一,能調(diào)節(jié)突觸體氨基酸釋放。Tau可通過增強腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性,提高清除氧自由基能力,作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),在腦缺血損傷中有神經(jīng)保護作用。Tau作為一種抗氧化劑在多種腦缺血模型中分泌增加,并參與許多病理生理過程。?;撬嵩诖竽X發(fā)育過程中具有神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護性因子作用。研究表明:牛磺酸在腦缺血缺氧中能拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、具有調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)的作用、減少一氧化氮(NO)和自由基產(chǎn)生、抗脂質(zhì)過氧化、降低腦缺血中細胞凋亡的發(fā)生及影響缺氧誘導因子的表達,對腦缺血再灌注神經(jīng)元損傷具有保護作用。在脊椎麻醉時?;撬嶙鳛橐种菩园被犷惿窠?jīng)遞質(zhì)與興奮性氨基酸作用相反,在生理上對于疼痛感有持續(xù)抑制作用。

2.對肝膽的作用

在肝臟,膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸,膽酸再與?;撬峤Y(jié)合形成復合體,隨膽汁排入小腸,從而使膽固醇降低。研究發(fā)現(xiàn)?;撬岵粌H對膽固醇,對其他脂類也有降低的作用。牛磺酸通過保護肝臟細胞膜可以降低轉(zhuǎn)氨酶。牛磺酸具有抑制肝細胞凋亡作用,機制可能與通過增強Bcl-2表達及抑制Bax表達有關(guān)。觀察?;撬嶂委煼蔷凭灾靖?NAFLD)的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)牛磺酸治療非酒精性脂肪性肝具有明顯的效果。?;撬嶙鳛榭寡鮿┠軌?qū)乖谛∈蟾渭毎煞c誘導的細胞毒作用。數(shù)據(jù)表明牛磺酸可以作為一種生物標志物,通過測定血漿和尿液中牛磺酸的含量,對撲熱息痛所致肝損傷程度能夠得出比較客觀的評價。

3.對心血管系統(tǒng)的作用

(1)對高血壓、高血脂的作用 用N-硝基-L-精氨酸(L-NNA)制備高血壓模型,設置對照組、高血壓模型組、?;撬峤M、共軛亞油酸組和二者合用組,測量各組尾動脈收縮壓(SBP)、NO、一氧化氮合酶(NOS)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,探討?;撬岷凸曹梺営退岷嫌脤Ω哐獕捍笫笱獕杭把挠绊?。結(jié)果表明,高血壓組血壓顯著高于對照組、?;撬峤M、共軛亞油酸組和二者合用組;L-NNA可使血清TG、TC水平顯著升高,NO、NOS、HDL-C含量顯著減少;牛磺酸和共軛亞油酸合用可明顯逆轉(zhuǎn)上述指標的變化,使血壓下降。說明牛磺酸和共軛亞油酸能有效預防大鼠高血壓的發(fā)生并能降低血脂。

(2)對心肌纖維化的抑制作用 ?;撬崦黠@抑制蛋白激酶Cα(p-PKCα)的表達,提高新生大鼠心肌成纖維細胞(CFb)NO含量,與血管緊張素Ⅱ組比較差別有顯著性(P<0.05,P<0.01)。?;撬嵬ㄟ^降低p-PKCα的表達而提高CFb中NO的含量,使CFb的增殖和膠原合成受到抑制。

(3)?;撬岜Wo心肌缺血/再灌注損傷的作用 心肌急性缺血/再灌注損傷實質(zhì)上是一種炎性反應過程,線粒體膜的損傷可能是缺血/再灌注損傷的始動機制并誘發(fā)心肌細胞的凋亡。眾多研究表明:心肌組織在缺血、缺氧、再灌注時產(chǎn)生的大量氧自由基可引起膜脂質(zhì)過氧化破壞正常膜結(jié)構(gòu),使通透性增加,導致細胞鈣內(nèi)流,鈣超載及線粒體損傷。因此,?;撬釋θ毖募〉谋Wo作用可能是通過抑制鈣超載和膜脂質(zhì)過氧化、抗凋亡實現(xiàn)的。

4.對糖尿病及其并發(fā)癥的預防和治療作用

對有妊娠期糖尿病的婦女在懷孕第24~ 28周以及產(chǎn)后血漿中牛磺酸含量、胰島素致敏、胰島素分泌物等指標進行了測定,發(fā)現(xiàn)有妊娠期糖尿病的婦女在產(chǎn)后血漿中的?;撬岷匡@著降低,并且該含量與圍產(chǎn)期女性體內(nèi)實際胰島素分泌呈現(xiàn)逆相關(guān)。該研究表明血漿中的?;撬岷靠勺鳛閼言信泽w內(nèi)葡萄糖代謝變化的標志物。

5.在眼科疾病中的應用

眼睛中含有大量的?;撬?可以明顯提高角膜的修復能力,所以在眼藥中有許多都加入了?;撬?。牛磺酸可以增強視網(wǎng)膜的功能,可以明顯提高暗視能力。從c-Jun以及caspase-1表達變化的角度探討?;撬釡p輕大鼠視網(wǎng)膜光化學損傷的分子機制,結(jié)果證明在視網(wǎng)膜光化學損傷條件下,牛磺酸可能通過下調(diào)視網(wǎng)膜c-Jun和caspase-1表達,影響光感受器細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導從而保護視網(wǎng)膜。?;撬崾蔷铙w內(nèi)重要的非酶系統(tǒng)抗氧化劑,其抗氧化效能的作用機制主要是通過其抗脂質(zhì)過氧化反應,保護晶狀體免受氧化損傷。在體外條件下觀察外源性牛磺酸對過氧化氫所誘發(fā)的晶狀體上皮細胞凋亡的影響時,認為牛磺酸可抑制氧化損傷誘導的兔晶狀體上皮細胞凋亡,減輕晶狀體混濁。

6.對機體免疫系統(tǒng)的作用

(1)牛磺酸對免疫器官的影響 ?;撬崾秦埖谋匦璋被?。貓缺乏?;撬釙r,其脾臟變硬變小,包膜增厚呈灰白色。脾臟白髓中成熟或不成熟的淋巴細胞耗竭,網(wǎng)狀基質(zhì)增生,同時有小血管肥大增生。紅髓內(nèi)金屬離子沉積,可能與血管外溶血有關(guān),淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)主要是小的、比較成熟的淋巴細胞,偶見免疫母細胞和漿細胞。?;撬徇€可增強環(huán)磷酰胺(CTX)的抗腫瘤作用;拮抗CTX對白細胞和骨髓有核細胞的抑制;提高免疫器官指數(shù),促進淋巴細胞增殖,增強NK細胞活性。Tau對荷瘤小鼠化療具有增效減毒作用。

(2)?;撬釋γ庖呒毎挠绊?在淋巴細胞中?;撬岬暮空颊麄€游離氨基酸的50%,而淋巴細胞合成的能力有限,雖然體外培養(yǎng)淋巴細胞在無?;撬崤囵B(yǎng)基中能夠存活和增殖。但隨著胞內(nèi)?;撬岬闹鸩胶谋M,細胞存活率和增殖率均下降;而加入牛磺酸后細胞內(nèi)?;撬岷炕謴?。增殖率也升高。且?;撬釢舛群图毎鲋抽g存在一定的量效關(guān)系,并在100μmol?L-1時達到最大值,此濃度恰好相當于正常培養(yǎng)的人血漿中?;撬岬臐舛取R陨暇f明牛磺酸對淋巴細胞具有保護作用。而這種保護作用主要是因為牛磺酸具有穩(wěn)定細胞膜的作用。能夠保護細胞膜磷脂免受降解,對抗膜通透性變化能力增強,防止細胞腫脹變形,從而減少細胞的死亡。因此,對細胞膜的保護作用是通過以下2條途徑實現(xiàn)的:(1)通過其分子中的氨基與有害因子相互作用;(2)抵抗Na+、Cl-等滲透性離子和水的轉(zhuǎn)移。

(3)牛磺酸對細胞因子的影響 細胞因子由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或炎癥反應中的活化細胞產(chǎn)生,能調(diào)節(jié)細胞分化增值和誘導細胞發(fā)揮功能,是體內(nèi)細胞之間相互作用的主要介質(zhì),在機體的免疫應答、炎癥反應等各個方面都起著關(guān)鍵作用。用?;撬釁f(xié)同IL-2治療同源基因鼠腫瘤模型進行免疫治療,發(fā)現(xiàn)其能顯著增強IL-2的治療效果,減輕治療劑量,從而能減少藥物不良反應。

7.對皮膚疾病的作用 ?;撬嵩谝欢舛确秶鷥?nèi)有抑制角質(zhì)形成細胞株CO-LO-16增殖的作用,并可抑制IL-6和TNF-α的分泌。該作用可能對治療變態(tài)反應性皮膚病、銀屑病等有一定意義。有研究發(fā)現(xiàn)?;撬崮艽龠M特應性皮炎(AD)患者IFN-γ的分泌,對IL-4的分泌具有抑制作用,從而調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡。提示?;撬峥捎糜贏D的治療,由于?;撬釤o任何不良反應,故應用前景比較樂觀。在測定尋常性銀屑病患者血清牛磺酸水平并分析相關(guān)性時,發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清牛磺酸水平下降,且牛磺酸水平與疾病嚴重程度呈負相關(guān),推測牛磺酸的應用有可能改變銀屑病的T細胞免疫低下的狀態(tài)。

8.?;撬岬谋褡饔??;撬峥梢栽诮琴|(zhì)形成細胞中積聚,促進角質(zhì)水化,因此有一定的保濕作用??梢杂糜诰徑庋装Y后的皮膚干燥。將牛磺酸開發(fā)成為具有一定藥理作用的保濕劑將會很有意義。

9.?;撬釋π怨δ艿挠绊?通過在青年和老年雄性大鼠飲水中添加牛磺酸和β-丙氨酸(?;撬徂D(zhuǎn)運抑制劑)30d后,進行陰莖勃起實驗和交配實驗,結(jié)果牛磺酸對青年大鼠勃起次數(shù)、勃起潛伏期、乘騎次數(shù)、插入次數(shù)、射精次數(shù)、捕捉潛伏期均沒有影響,但可顯著提高老年大鼠勃起次數(shù)、乘騎次數(shù)、射精次數(shù),明顯縮短勃起潛伏期和捕捉潛伏期。認為?;撬釋S持雄性大鼠正常的性功能具有重要作用,并可增強老年雄性大鼠的性功能。

10.抗衰老作用 牛磺酸復合液可防止運動性疲勞大鼠心肌和大腦脂褐素和脂質(zhì)過氧化增加,有保護細胞和抗衰老作用。

11.?;撬釋拥谋Wo作用 在低溫儲藏的羊精液中加入牛磺酸可顯著改善精子的生存能力。將?;撬嶙鳛榭寡趸瘎┘尤氲蜏貎Σ睾蟮呐>褐?經(jīng)測定發(fā)現(xiàn)?;撬峥梢杂行宄檠趸约斑^氧化氫自由基從而有效保護精子的活性,存在于精液及輸卵管液中到牛磺酸可以避免精子受到氧化的破壞。

12.對學習能力的影響 對圍產(chǎn)期、產(chǎn)后以及斷奶后等不同時期的小鼠攝入?;撬?/strong>進行研究后,得出圍產(chǎn)期到產(chǎn)后這一階段是“敏感時期”,在該階段攝入牛磺酸會降低小鼠視覺辨別的學習能力。同時,斷奶后補充?;撬崮軌蛱岣咝∈蟮囊曈X辨別能力。因此,牛磺酸補充的不同時期會對學習能力有不同影響。

【制備方法】

1.以丙烯腈為原料合成法

?;撬岬乃幚碜饔? /><br /> 圖1為以丙烯腈為原料合成法的反應式</p>
<p>2.2-巰基乙胺氧化法</p>
<p style=?;撬岬乃幚碜饔? /><br /> 圖2為2-巰基乙胺氧化法的反應式</p>
<p>該方法是將氧氣通入到2-巰基乙胺溶液中,經(jīng)氧化反應得到?;撬?收率可達87.6%。但由于原料巰基乙醇價格較高,因此難以用于工業(yè)生產(chǎn)。</p>
<p>3.2-硝基乙基磺酸還原法</p>
<p style=牛磺酸的藥理作用
圖3為2-硝基乙基磺酸還原法的反應式

該方法首先需要解決2-硝基乙基磺酸的來源問題,收率為65%,效果不甚理想。

4.二氯乙烷法 1, 2-二氯乙烷與硫酸鈉反應得到2-氯乙磺酸鈉,然后在加熱加壓的條件下與氨反應得2-氨基乙磺酸鈉,再用鹽酸酸化制得牛磺酸。

?;撬岬乃幚碜饔? /><br /> 圖4為二氯乙烷法的反應式</p>
<p>5.環(huán)氧乙烷法 該方法先通過環(huán)氧乙烷與亞硫酸氫鈉反應制得2-羥基乙磺酸鈉,然后在加熱加壓的條件下與氨反應得到2-氨基乙磺酸鈉,最后用鹽酸酸化制得?;撬?。</p>
<p style=?;撬岬乃幚碜饔? /><br /> 圖5為環(huán)氧乙烷法的反應式</p>
<p><strong>【應用】  </strong></p>
<p><u><strong>?;撬?/strong></u>在生理調(diào)節(jié)、藥物研制、食品添加及營養(yǎng)保健等方面均有重要的應用。</p>
<p>在生理調(diào)節(jié)方面:?;撬嵩趧游餀C體中起到滲透調(diào)節(jié)器的作用,Na+與Ca2+的濃度變化均會引起?;撬岬尼尫?。同時作為一種十分重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì),?;撬嵩趮胗變旱纳窠?jīng)系統(tǒng)的形成與發(fā)育過程中起到關(guān)鍵性作用,可用來保護細胞免受興奮性氨基酸引起的中毒。除此之外根據(jù)研究成果表明,?;撬釋ρ獕赫{(diào)控和肌肉細胞生長也有一定的積極作用[12];</p>
<p>藥物研制方面:?;撬嶙鳛樗幬锏闹饕煞挚梢云鸬较装Y、緩解疼痛、降低血液含糖量,增強心臟收縮強度,保持健康的視覺能力,調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的傳輸和脂類物質(zhì)的消化與吸收,參與人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動,增強人體自身免疫系統(tǒng)能力,抵抗細胞氧化以及減少體內(nèi)糖化反應等作用,并且對嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育有明顯作用;</p>
<p>食品添加方面:一方面,由于?;撬嵩谡{(diào)節(jié)血壓與肌肉方面的積極作用?;撬岜惶砑尤胧袌錾弦恍┏R姷墓δ茱嬃希?ldquo;紅牛”、“黑卡”等。另一方面,由于?;撬嵩谏窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育的促進作用一些嬰幼幼兒乳制品中也含有適量的?;撬幔辉跔I養(yǎng)保健領(lǐng)域,含有?;撬岬牡窝垡?,蛋白粉都受到消費者的青睞。</p>
<p><strong>【主要參考資料】</strong></p>
<p>[1]趙振宇,張韻慧.?;撬崴幚碜饔玫难芯啃逻M展[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2009,29(16):1390-1393.</p>
<p>[2]白小瓊,孔德義.?;撬嵫芯窟M展[J].中國食物與營養(yǎng),2011,17(05):78-80.</p>
<p>[3]張賀,田玉珍,何曉云.?;撬岬幕瘜W合成方法及應用前景[J].河北農(nóng)業(yè)科學,2008(11):70-71.</p>
<p>[4]吳迪. ?;撬峤Y(jié)晶工藝研究[D].哈爾濱工業(yè)大學,2017.</p>
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