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【概述】
丙戊酸鈉(SodiumValproate,VPA),是目前常用的抗癲癇藥物。作用機制與抑制電壓敏感性Na+通道有關;抑制γ-氨基丁酸(GABA)代謝酶,使腦內GABA聚積,抑制病灶神經元過度放電,同時遏制異常放電的擴散。VPA可治療各型癲癇,總有效率達83%,其中對單純失神性發作、全身強直-陣攣性發作(GTC)、GTC合并失神發作療效最好,單純部分性發作(SP)和復雜部分性發作(CP)療效次之,對兒童良性中央回顳葉癲癇、獲得性癲癇失語癥、慢波睡眠相持續棘慢波癲癇及強直性發作也有效。對精神運動性發作、局限性發作和一些難治性癲癇,在原用藥物的基礎上加用VPA,也常能奏效。
【作用機制】
丙戊酸鈉的作用機制是通過增加抑制性神經遞質γ- 氨基丁酸（GABA）的濃度，降低神經元興奮性和穩定神經元膜，來抑制神經元的異常放電。
【藥代動力學】
VPA體內吸收較好,一般空腹服藥經0.5～2h達最高血藥濃度,食后服藥可延遲至2～4h。50%患者的有效閾為50～100μg/ml;20%的患者為25～50μg/ml;10%的患者為100～150μg/ml;10%的患者為10～25μg/ml;10%的患者為0～10μg/ml。一般認為有效血藥濃度為50～100μg/ml,超過100μg/ml時易產生毒性反應,臨床改善癥狀的血藥濃度常在50～60μg/ml。在不同年齡的癲癇患兒中,即使應用同樣劑量,體內血藥濃度亦不相同,1～3歲尤為突出,3～6歲較6歲以上兒童也有差別,但沒有3歲以前兒童明顯,說明年齡較小的兒童VPA在體內代謝較快。VPA在人體及動物體內其血藥濃度日內波動變化很大,但晨間的血藥濃度較為恒定,是1天中最低值,作為服藥時間和監測血藥濃度的時間較為合適。 VPA吸收入血后,主要與血漿白蛋白結合,結合率為84%～ 94%,而游離的VPA濃度較低。不同患者的血漿蛋白結合率不同,可能與脂肪酸和應用其他高血漿蛋白親和力的藥物有關。VPA易透過血腦屏障,腦內分布均勻;可通過胎盤屏障,對胎兒有致畸作用,常見脊柱裂,其致畸胎率稍高于卡馬西平、苯妥英鈉。 VPA的藥代動力學符合一室模型及一級動力學過程。口服吸收體內分布迅速,主要分布在血液及細胞外液,周邊室分布相對少量。峰濃度Cmax(58.83± 22.95) mg/L,達峰時間Tmax(2.18±0.20)h,清除半衰期T1/2(9.07± 0.80)h,吸收速率常數Ka為每小時(1.19± 0.13),清除速率常數Kel為每小時(0.08± 0.01)。主要經肝臟代謝,少數以原形由腎臟排泄。
【制備方法】
1.溴丙烷(3) 依次加入溴化鉀(120g,1mol)、正丙醇(120g,2mol)及40%氫溴酸(120g,1.2mol),室溫下滴加濃硫酸(216g),加畢,加熱回流2h后,蒸餾至餾出物中無油狀物為止,分出油層,依次用濃硫酸、水、5%碳酸氫鈉溶液、水洗滌,以無水氯化鈣干燥,蒸餾,收集70～72℃餾份,得3(221.4g,90%),純度>99%(GC)。
2.二丙基乙酰乙酸甲酯(4) 依次加入無水碳酸鉀(331.2g,2.4mol)、3(344.4g,2.8mol)、TBAB(2.0g,0.006mol),再滴加2(116g,1mol),加畢后升溫回流,分出水(36ml)后,降溫至60℃,加入水(200ml)溶解固體。分出油層,干燥,減壓蒸餾,收集73～80℃/267Pa餾份,得4(184.2g,折純收率88%),含量96%(GC). 3.丙戊酸(5) 依次加入27%甲醇鈉(237g,1.0mol)、醋酸乙酯(20g,0.23mol),室溫下攪拌0.5h,滴加4(207g,1.0mol),升溫回流1h,逐步蒸出醋酸甲酯及甲醇(至內溫達100℃)。加水(150ml),加熱回流2h。冷卻至室溫,以鹽酸酸化至pH1.5～2.0,分出油層,干燥,減壓蒸餾,收集85～90℃/0.4kPa餾分,得5(123g,85%),純度>99%(GC)。 4.丙戊酸鈉(1) 以NaOH(6 g,0.15 mol)和水(24 ml)配成20%的堿液,中和5(20 g,0.14 mol),嚴格控制pH8.5～9.0。蒸干水分,烘干,得1。
圖1為丙戊酸鈉的合成路線
【臨床應用】
1.抗癲癇作用； 2.預防偏頭痛； 3.治療椎體外系疾病 4.治療頑固性呃逆。
【藥物相互作用】
1.VPA與多種抗癇藥在體內互相影響。它可影響其它抗痛藥的代謝,其它抗痛藥對它的代謝也發生影響。VPA與苯巴比妥(PB)同時給予,前者可使后者血漿濃度升高35~200%,因此需減少PB劑量以防止鎮靜作用。有人報告13例同時服用VPA和PB的病人,其中11例血漿PB濃度增加,而將PB劑量減少46%,血漿PB濃度僅下降15%。關于VPA使血漿PB升高的機制,一般認為系VPA抑制了肝微粒體中PB的代謝酶。 2.VPA與苯妥因鈉(PHT)合用,初期可使血中游離PHT濃度升高,唾液及CSF中PHT濃度升高,血中總PHT濃度下降。長期合用血中總PHT可回升到加用VPA前水平,而游離PHT仍高。上述早期改變是由于VPA與PHT竟爭血漿蛋白結合位置,使PHT游離部分增加,代謝加速,總量下降。CSF及唾液PHT隨血中游離PHT上升而上升。后期血漿總PHT的回升,可能因VPA抑制了PHT代謝酶所致。 3.VPA與氯硝基安定及乙瓏胺合用,可使后二藥血濃度增加,出現后二藥中毒的臨床癥狀。 4.PHT、PB、撲癇酮和酰胺咪嗪均可使VPA代謝加速、半衰期縮短、血濃度下降,臨床發作加劇。
【不良反應】
1.抑制腺苷酸環化酶的不良反應 （1）腦 丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環化酶而抑制環-磷酸腺苷合成,當抑制皮質功能時,引起鎮靜,繼之抑制注意、記憶、思維和運動協調性;當抑制錐體外系時,引起震顫;當抑制小腦時,引起共濟失調。血藥濃度高于100mg/L時更明顯。 1）鎮靜 丙戊酸鈉的鎮靜效應輕,給60～ 82歲的21例病人服負荷量丙戊酸鈉30mg/kg,僅2例明顯鎮靜。 2）認知損害 丙戊酸鈉相對于對照組可損害認知,包括注意、視覺運動過程和操作缺陷,稍稍延長簡單和困難問題的決定時間。由于程度輕,故病人不自覺,只有當神經心理測驗時才能發現,即使丙戊酸鈉減量一半,認知損害仍存在,只有斷藥,認知才能進行性改善。丙戊酸鈉的認知損害比苯巴比妥輕。當癲癇病人由苯巴比妥換成丙戊酸鈉時,認知功能改善。 （2）體重 在脂肪細胞上,激動β3受體-環-磷酸腺苷系統能分解脂肪。丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環化酶而抑制該系統,從而抑制脂肪分解,增加體重。長期治療時50%的病人體重增加。其中脂肪增加又可引起胰島素抵抗,導致血糖升高,胰島素水平代償性升高,這時可換用托吡酯處理。 （3）脫發 丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環化酶而抑制環-磷酸腺苷合成,進而抑制發根部代謝。當發根部營養不良時,引起輕度脫發,出現率為12%。
2.神經遞質的不良反應 丙戊酸鈉增加5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)能,可引起消化道不良反應,表現為惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉,飯后服減輕,改服丙戊酸鈉緩釋劑進一步減輕;其次,丙戊酸鈉擬γ-氨基丁酸能和抑制去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)能,引起鎮靜效應。
3.心、肝、胰的不良反應 （1）心 老年和心血管不穩定的病人靜脈注射丙戊酸鈉時耐受性良好,其血壓和脈搏無明顯改變。 （2）肝 成人服丙戊酸鈉罕見發生嚴重肝中毒,盡管如此,但治療前還是應查一次肝功能,治療后經常復查,特別是在治療頭半年內。如谷丙轉氨酶進行性升高4～ 6周,應每1～ 2周復查一次肝功能。多數病人繼續用藥期間恢復正常,如果谷丙轉氨酶升至80IU以上,應考慮停藥。 因肝中毒而致死的差不多只見于年幼兒童,2歲以內的兒童同時服多種抗抽搐藥、先天性代謝障礙、精神發育遲滯伴發的嚴重癲癇障礙和器質性腦病者特別易感。發生率為萬分之一,屬特質性反應,與劑量無關。以不適、虛弱、思睡、面部浮腫、厭食和嘔吐為先驅癥狀。發作后有消化道和非消化道兩組癥狀,消化道癥狀包括厭食、惡心、嘔吐、腹痛和黃疸;非消化道癥狀包括嗜睡、水腫和出血傾向。此時應停藥、查肝功能和請消化科會診。美國的丙戊酸鈉產品信息已將肝中毒歸入黑匣子。 （3）胰 兒童和成人服丙戊酸鈉,已有致命性胰腺炎報道。多數在服藥半年內發生,也有服藥數年后出現,從出現癥狀到死亡發展很快。如果病人在服丙戊酸鈉期間出現厭食、惡心、嘔吐和腹痛,應考慮胰腺炎的可能性,可查淀粉酶。如淀粉酶升高,應停藥,并按胰腺炎處理。美國的丙戊酸鈉產品信息已將胰腺炎歸入黑匣子。
4.血和骨的不良反應 （1）血 丙戊酸鈉直接抑制骨髓造血系統,可引起白細胞、紅細胞和血小板數量低下,即惡血質。以血小板低下為常見,老人居多,60歲以上出現率為54%,而60歲以下出現率僅13%,相差4倍之多。故需監測血常規和血小板。 （2）骨 丙戊酸鈉可引起骨的無機物脫失,當病人有骨無機物脫失的危險因素時,如飲食因素、遺傳因素或缺乏鍛煉時,用丙戊酸鈉宜小心。
5.高雄激素血癥 （1）閉經 最常見。此外還可見月經稀發,月經過多,無排卵功能性子宮出血。 （2）不孕 由于無成熟卵排出所致。 （3）肥胖 雄激素升高導致男性型肥胖,即腰髖比率增加,這種肥胖常伴胰島素抵抗和高血脂。 （4）多毛和痤瘡 雄激素升高引起性毛增粗、增多,集中在唇部、胸腹部中線,乳暈和陰毛處,可伴有面部痤瘡。 （5）黑棘皮癥 由中、重度胰島素抵抗引起,表現為關節伸面和外陰部的深黑色色素沉著,捫診有絨毛感。
6.對妊娠和哺乳的不良反應 （1）致畸 （2）預防 在妊娠期間,如將丙戊酸鈉控制在1000mg/d以內,且分次服用,或將血藥濃度控制在70mg/L之下,則致畸率低。但是,妊娠期間誘導了葡萄糖醛酸,又降低了丙戊酸鈉血藥濃度,而降低血藥濃度未必再能控制癲癇發作,故妊娠期間應密切監測血藥濃度。 如妊娠前和頭3個月期間持續服葉酸(4～ 5mg/d),則降低妊娠頭3個月服丙戊酸鈉引起的神經管致畸率。 （3）分娩 在臨近分娩時服丙戊酸鈉,可引起新生兒的心率減慢、低血糖癥、凝血病、中毒性肝炎和高膽紅素血癥。產前1個月口服維生素K 10～ 20mg/d,分娩后給新生兒肌注維生素K 1mg,可預防丙戊酸鈉引起的凝血病。 臨近分娩時服丙戊酸鈉,可引起新生兒撤藥癥狀,表現為激惹、極度緊張不安、喂食困難和肌張力異常,這些癥狀可用丙戊酸鈉的γ-氨基丁酸能撤退來解釋。 （4）哺乳 雖然丙戊酸鈉經過乳汁分泌,但不妨礙母乳喂養,因為乳汁中丙戊酸鈉濃度僅為母體血藥濃度的1%～ 10%。美國神經科協會也提倡,服抗抽搐藥的母親可以哺乳。但個別報道發現,哺乳期間服丙戊酸鈉,可引起新生兒的血小板減少性紫癜和貧血,停止哺乳后癥狀消失。
【主要參考資料】
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