1069-31-4 / DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1]

DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽是重要醫(yī)藥中間體，也是機(jī)體代謝的重要中間產(chǎn)物，對(duì)于人體生理代謝有重要作用，國(guó)內(nèi)外相關(guān)劑型中多用于將其制備成含有DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽的復(fù)方或單方注射液供臨床使用。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)非無(wú)菌DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽的方法主要有化學(xué)法、發(fā)酵法和酶法。專利提供了一種雙酶耦合的制備方法，即采用鹽酸將精氨酸料液調(diào)節(jié)pH后，在牛肝酶液中進(jìn)行恒溫轉(zhuǎn)化，之后向所得料液再加入從新鮮黃豆中提取的脲酶再次反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)脫色結(jié)晶得到粗品，再次精制獲得成品，該方法容易殘留蛋白且內(nèi)毒素容易超標(biāo)，不適宜做無(wú)菌DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽注射液的原料。

制備^[1]

一種DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽的制備方法，制備過(guò)程在生產(chǎn)C級(jí)潔凈區(qū)中進(jìn)行。具體如下：

步驟1、將100kg精氨酸溶解在去離子水中，定容體積至385L，取樣檢測(cè)精氨酸濃度為35%，控溫至48-50℃，通過(guò)添加濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH=9.0；加入固定化精氨酸酶15kg進(jìn)行催化轉(zhuǎn)化，得到轉(zhuǎn)化液；轉(zhuǎn)化時(shí)間為1.5h時(shí)取樣檢測(cè)精氨酸剩余量，經(jīng)檢測(cè)，1.5h時(shí)精氨酸剩余量為0.7g/L，轉(zhuǎn)化率為99.73%；

步驟2、過(guò)濾步驟1所得轉(zhuǎn)化液，得到固定化精氨酸酶及濾液；用30L去離子水分2次洗滌固定化酶，洗水合并入濾液中，導(dǎo)入脫色罐內(nèi)，自然降溫至濾液溫度為30℃時(shí)，向該濾液中緩慢滴加30%鹽酸至pH=7.0，緩慢攪拌20分鐘，取樣檢測(cè)pH后繼續(xù)滴加30%鹽酸，當(dāng)pH=7.0且攪拌后pH=7.0±0.1時(shí)，停止滴加；

步驟3、向步驟2所得料液中加入4.15kg的活性炭，攪拌20分鐘進(jìn)行脫色，將脫色后的料液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾后，直接導(dǎo)入B級(jí)控制區(qū)無(wú)菌轉(zhuǎn)化罐內(nèi)。用30L去離子水洗滌活性炭濾餅，所得洗水經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾后導(dǎo)入該無(wú)菌轉(zhuǎn)化罐內(nèi)。將該無(wú)菌轉(zhuǎn)化罐內(nèi)溫度控制在45℃，緩慢加入料液體積4倍量的95%乙醇溶劑進(jìn)行析晶、養(yǎng)晶，養(yǎng)晶結(jié)束后，經(jīng)三合一干燥分離器分離，用料液體積0.5倍95%乙醇溶劑洗滌，65℃真空干燥獲得鳥(niǎo)氨酸鹽酸無(wú)菌粉。

主要參考資料

[1] CN201710882248.9一種DL-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽的制備方法