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阿達帕林(adapalene) 是一種新的蔡甲酸衍生物,屬人工合成的第3代維A酸類藥物，經美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration FDA)批準上市用于治療尋常座瘡與角化癥，品種收載于歐洲藥典。其溶解性差，幾乎不溶于水，分子式為C28 H28 O3，相對分子質量為412.52。因其對受體的選擇性強，不良反應小，治療濃度低，在治療座瘡的過程中兼具抗炎作用，可有效改善炎性皮損，因而在臨床上得到廣泛的應用。外用制劑為0.1%阿達帕林凝膠具有較好的抗炎，改善表皮角質形成細胞(角骯細胞)的分化能力，臨床顯示對座瘡有良好療效，尤其適用于輕、中度座瘡的治療，較其他維A酸有更好地耐受性和更低的毒副作用。此外，己有文獻報道阿達帕林具有抗腫瘤活性并對阿達帕林治療癌癥的新穎用途申請專利保護，具有開發成為新型抗腫瘤藥物的潛在可能。
1.阿達帕林的藥理學特性
阿達帕林是一種新的視黃醇類藥物，是全芳香酸的萘甲酸衍生物，屬第3 代維A酸類藥物。如同其他外用維A酸類藥物(tretinoin or retinoid acid，RA)一 樣，阿達帕林具有廣泛的藥理活性，包括抗炎、抗增生等；此外本藥具有一些獨特的藥理作用特點，其藥理學作用包括 以下幾個方面。
2.調節細胞和組織分化作用
維A 酸有兩大類細胞內受體即維A酸受體 (RARsy和維A酸x受體(RXRs)，這兩大家族分別由3個亞型組成即，γ，β和RXRcc，γ，β。阿達帕林選擇性結合表皮細胞核內的RARcc，γ，β和RXRcc，γ，β受體， 由于其特殊的分子立體結構，阿達帕林選擇性結合RAR一γ受體的親和力更強，而不顯示與胞漿維A酸結合蛋白(cy— tosolic retinoic acid binding protein， CRABP)的親和力。通過使用RAR選擇性完全拮抗劑CD 2665進行研究發現， 阿達帕林的藥理活性是由它與RARs特別是RAR／RXR異構二聚體的相互作用 而介導的。這種具有高度定向結合作用的親和性作用于角質形成細胞的終末分化過程，使分化的相關基因表達減少， 包括基底上角蛋白K1和K10，兜甲蛋白 (角質形成細胞壁的主要成分)和巨原纖維，并上調細絲聚集素，下調谷氨酰氨轉移酶、抗白細胞蛋白酶(SKALP)、套膜蛋白、過度增生的角蛋白K6和K16以及巨 噬細胞移動抑制相關因子(MRP一8)等。體外實驗證明阿達帕林對正常人角質形 成細胞的分化有較強的調節能力。 在鼠模型抑制胚胎癌細胞F9分化的作用上，阿達帕林比RA強3倍。此外， 阿達帕林使角質形成細胞產生的神經酰氨增加從而增加毛囊漏斗內部的屏障 功能。
3.抗增生作用
鳥氨酸脫羧酶活化是誘導細胞DNA重新合成的先決條件， 從而使細胞增殖能力增強。動物實驗表明局部應用阿達帕林能夠抑制裸鼠表皮細胞的鳥氨酸脫羧酶活性舊。此外，阿達帕林對Hela細胞的增生有很強的抑制作用，這種來源于宮頸癌的分化細胞具有高度增生活性，已經被常規用于研究維A 酸類藥物的抗增生作用。最近的一項實驗還發現阿達帕林外用對小鼠皮脂腺細胞的增生有較強的抑制作用。在抑制人角質形成細胞谷胺酰氨 轉移酶的作用上，阿達帕林比RA強10倍。
4.抗炎癥作用
阿達帕林主要通過抑制人多形核白細胞5一和15一脂氧合酶通路而抑制花生四烯酸的氧化代謝過程，由此對人外周血中性粒細胞的趨化產生抑制作用。體內實驗顯示阿達帕林具有中等程度到強度的抗炎活性，其作用與消炎痛和倍他米松相似，強于其他維A酸類藥物o。體外實驗證實維A酸可抑制IL-6的釋放，并抑制單個核白細胞釋放炎癥前細胞因子干擾素。在鼠模型花生四烯酸引起的耳水腫中，阿達帕林有顯著抗炎作用而RA作用甚微。在巴豆油引起的鼠皮膚炎癥實驗中，阿達帕林具有中效抗炎作用，而RA 無明確作用。
5.穩定性
阿達帕林具有獨特的化學穩定性，對光和氧化劑具有較高的穩定性，同時其具有高親脂性，易于通過毛囊。
6.毒理學作用
動物實驗發現口服或局部外用阿達帕林2年并沒有顯示其具有致癌作用，對動物的繁殖力、生長、 發育也沒有影響。研究中給動物局部 用阿達帕林凝膠劑量超過臨床用藥劑量的5 0倍時仍沒有顯示明顯的致畸作用。
7.阿達帕林的藥代動力學特性
阿達帕林在結構上是一種微晶體懸浮形式，其活性成分的顆粒直徑為3～10 Ixm，使藥物在表皮殘留多，真皮吸收少， 降低全身副作用。在一項人體實驗中，給受試者皮膚局部涂用經放射性同位素標 記的阿達帕林凝膠后于不同時間檢測 血、尿、糞等標本，結果均未檢出阿達帕林及其代謝產物。說明局部外用阿達帕林后經皮膚滲透吸收很少(0．25 ng／ m1)。研究還發現阿達帕林凝膠外用15 h后其用量的60．0％仍保留在表皮， 而進入表皮的量約占用量的3．6％，進入 真皮的量約為0．6％。由于其獨特的制劑特點，阿達帕林選擇性穿透毛囊。 外用5 min后沿毛囊皮脂腺單位滲透至 50 Hm，24 h滲透至400 Hm，而向周圍組 織滲透很少。由于阿達帕林具有比RA 更好的物理化學性質，其比RA起效快， 在使炎性皮損的明顯減少方面，使用阿 達帕林組出現在2～6周，而RA組出現 在6～12周。
1、痤瘡
雄激素刺激引起油脂分泌，增多及毛囊壁異常角化，導致微粉刺形成。脂質豐富的厭氧環境有利于痤瘡棒狀桿菌的繁殖，使毛囊皮質腺導管被細菌阻塞。痤瘡棒狀桿菌釋放趨化因子，吸引嗜中性粒細胞，導致炎癥反應，形成炎癥性丘疹及膿皰即痤瘡。阿達帕林作用于角質形成細胞的分化，使毛囊角化正常化，抑制粉刺形成并溶解粉刺，減小毛囊直徑，使角質層疏松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎癥反應，從而達到治療痤瘡的目的。
2、其它角化異常及色素異常性皮膚
病阿達帕林外用治療其它角化與色素異常性疾病的報道較多，包括毛周角化病、Darier’s病、扁平疣、毛囊紅斑黑變病、日光性角化病及某些光損傷性皮膚病等。
1、 2一(1金剛烷基)-4苯酚合成
在250ml圓底燒瓶依次加入二氯甲烷6OmL,1-金剛烷醇15.2 g (0.10 mol)、對澳苯酚17.3 g(0.10 mol)攪拌至全溶，為微棕色透明液，于常溫緩慢滴加濃硫酸5.5mL和冰醋酸27.5mL的混合液，約2h滴畢，于室溫攪反應16h過濾，母液可循環使用，濾餅用二氯甲烷充分洗滌，洗滌用的母液可與過濾的母液合并后套用，濾餅再用大量水洗滌，再過濾，加過量水攪拌，加NaHCO3調pH值為6攪拌30min過濾。濾餅用100mL水分三次充分洗滌，得白色固體28.09 g于50 ~60℃下常壓鼓風干得白色固體粉末，熔點138 ~140℃,收率:91.5%。
2、2-(1金剛烷基)-4-溴苯甲醚合成
在250 mL圓底燒瓶里依次加入DMF 39 mL?產物(2) 6.0 g CH3 17.8 mL,無水碳酸鉀9.9 g于室溫攪拌24h過濾，濾液可循環使用，以降低成本，濾餅用100 mL水分三次充分洗滌。濾餅在5 0℃，常壓鼓風干燥16 h，得白色粉末6. 0 g收率為:96.0%。
取5g產物(3)與30 mL THF攪拌30 min備作滴加用。氮氣保護下，向250 mL三頸瓶內依次加入THF12 mL,鎂屑1.95g、碘0.026g、碘甲烷1 mI,攪拌lOmin開始微加熱。并滴加lOmL(3)與THF的混合液，引發反應液，反應液顏色由紅棕色一橘黃色一黃色一乳白色，于反應液微回流下滴加剩余20 mL產物(3)與THF的混合液，約1 h滴加完畢，滴畢，反應液顏色為黑色透明，再攪拌3 0min，降溫至室溫，將反應液傾倒入另一個事先已干燥好的圓底燒瓶里，于室溫下滴加3. 68 g無水氯化鋅與30 mLTHF的混合液，滴畢，反應物為白色膏狀物，加入DPPE 0. 075 g反應液顏色為棕色，緩慢滴加6–溴-2萘甲酸甲醋3. 44 g和30 mL THF的混合液，加畢，于室溫下反應10h，反應畢，減壓蒸除溶劑，用以回收溶劑，然后加入冰乙酸30 mL,再減壓整除余下的THF,加熱回流2h，降溫至內溫為80 ℃,過濾，濾餅用100 mL蒸餾水分三次充分洗滌，50℃下常壓鼓風干燥16 h，得類白色固體6. 78 g ，TLC（展開劑:正己烷:二氯甲烷-1：1）跟蹤檢測終點。無需純化可直接進行下一步反應。
4、 6 - [ 3一(1金剛烷基)-4一甲氧苯基]一2-萘甲酸甲酉旨合成
在500 mL三頸瓶內加入蒸餾水280 mL,NaOH 15.3g攪拌至全溶，加入THF150 mL,產物(4 )30.0 g攪拌為微黃色漿狀物，加熱至回流，回流反應16h，反應結束，停止加熱自然降溫至室溫，加入高純水500 mI,得類白色漿狀物，用31%鹽酸調pH值為1。調畢，攪拌2h離心過濾，得類白色固體。固體用蒸餾水充分洗滌至pH值為7,過濾，于60℃下常壓干燥16h，得類白色固體25.0g收率為86.2% 。TLC:跟蹤檢測終點（展開劑:氯仿:甲醇= 5：0. 5)。
5、阿達帕林的純化精制
在500 mL三頸瓶內加入，氯仿118 mL,濕重的產物(1)23 g，攪拌不溶，回流24 h趁熱過濾，濾餅用10 mL氯仿分兩次洗滌，于500 mL三頸瓶內加入IF180 mI, 23.5 g濕濾餅，攪拌不溶，加熱回流至全溶，為微黃色透明液，全溶后，趁熱過濾，以除去少量不溶物，將濾液返回至500 mL三頸瓶內，常壓蒸餾濃縮，蒸至5 0 mL,回流1h，放料至燒杯中，冷至10℃以下，過濾，得類白色固體，用大量150 mL蒸餾水充分分四次洗滌，常壓50 ℃干燥16 h得類白色固體5.5 g濾液旋干以回收利用。熔點為319一321℃。
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