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甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesilate)，化學名為4-(4-甲基哌嘆基-1-甲 基）-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。甲磺酸伊馬替 尼為小分子酪氨酸激酶（TK)抑制劑，其作用機制是針對酪氨酸激酶bcr/abl受體亞型， 選擇性結合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化區的核苷酸結合窩中，競爭性地阻止酪氨酸激 酶與ATP結合。能識別酪氨酸激酶的激活環的滅活構象，并與之特異性結合，防止自我磷 酸化與酪氨酸激酶底物的磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，抑制或控制腫瘤的發生，臨床上 用于治療慢性髓細胞白血病（CML)，由瑞士諾華（Novartis)公司開發，于2001年獲得FDA 批準上市。
甲磺酸伊馬替尼的合成，文獻報道有兩條路線：
路線一：以3-乙酰吡啶、甲酸乙 酯和二甲胺為原料合成α，β -不飽和酮1 (圖1)，2-甲基-5-硝基苯胺與單胺氰反應得到 胍2, 1與2成環得到2-苯胺取代嘧啶3,再以鈀炭催化氫化得到4。
路線二：是先將2-甲基-5-硝基苯胺與單胺氰反應得到胍2,催化氫化2得到 2-甲基-5-氨基苯基胍6后與α，β -不飽和酮1縮合得到4。4與4-(4-甲基哌嗪-1-甲 基）苯甲酰氯7縮合得到化合物5, 5與甲磺酸成鹽得到目標化合物甲磺酸伊馬替尼。
上述中間體7是合成甲磺酸伊馬替尼的重要中間體原料，但該中間體的合成方法 還未見有相關文獻詳細的報道，故市場價較高。本方法提供一種4-(4-甲基哌嗪-1-基甲 基）苯甲酸鹽酸鹽的綠色合成方法，能夠大大降低中間體7和甲磺酸伊馬替尼的生產成本， 且該方法綠色環保，簡單易操作，適合工業化大生產，對抗腫瘤藥伊馬替尼的生產具有重大 的價值。
本發明旨在提供一種4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽的綠色合成方 法，該合成方法簡單、反應步驟短、易操作，有機溶劑消耗量小，后處理簡單，產品純度高，產 品收率高，純度高，環保壓力小，便于工業生產。
本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：伊馬替尼中間體4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽的合成工藝，其特征在于包括有如下步驟：將化學計量摩爾比 的對氰基氯芐溶解在乙醇和水混合溶劑中，加入甲基哌嗪，在一定溫度下加熱反應，冷卻至 室溫，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氫氧化鈉，回流，待反應完 畢，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加稀鹽酸至酸性，加入氯化鈉至飽和，冷卻析出固體，過濾，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽。
按上述方案，以摩爾比計，對氰基氯節：甲基哌嘆：氫氧化鈉=1:1. 2-1. 5:6-6. 5 ; 以體積比計，混合溶劑中乙醇：水=2:1。
按上述方案，所述對氰基氯節的濃度為0.1g/mL-0. 15g/mL ;4-(4_甲基-1-哌嘆 基）苯腈的濃度為0· 05g/mL-0. 10g/mL。
按上述方案，對氰基氯芐與甲基哌嗪反應溫度為70-100°C，反應時間為1-2小時； 4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈與氫氧化鈉反應溫度為70-100°C，反應時間為5-6小時。
按上述方案，用稀鹽酸中和反應液至pH為1-2。
1、本方法簡便易于操作，反應步驟短，原料價廉易得，總體產率和產品純度較原有 方法大大提高，能夠大大降低抗腫瘤藥伊馬替尼的生產成本。文獻中方法原料昂貴且不易 得到，步驟多，且各步驟收率低，綜合收率不高，消耗大量的原料和溶劑，造成成本過高，反 應過程釋放有毒氣體，造成沉重的環境負擔。試劑的使用條件苛刻，致使工業化之路遙遠；
2、本方法環保性好，反應過程中不釋放有毒氣體，反應在乙醇中進行的，反應結束 后，回收乙醇，析出固體，即得4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，適合工業化大生產；
3、本方法后處理操作簡單，高效，反應結束后滴加稀鹽酸至酸性，加入氯化鈉至飽 和，冷卻析出固體，過濾，純化，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽，對于工業化大生產無壓力，且產率高達90%，純度高達99. 8%。
將對氰基氯芐（1g，6. 6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶劑（10mL，混合溶劑中乙 醇：水=2:1)中，加入甲基哌嗪（1.2eq，0. 792g，7. 92mmol)，在70°C下加熱反應，反應時間 為1-2小時，冷卻至室溫，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氫氧 化鈉（6eq，1. 584g，39. 6mmol)，在70°C下加熱反應，待反應完，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢 滴加稀鹽酸至PH= 1，加入氯化鈉至飽和，冷卻析出固體，過濾，干燥，即得4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸鹽酸鹽（2. 0g)。