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他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的大環內酯類藥，有很強的免疫抑制作用，能專一地結合及抑制鈣調蛋白磷酸酶活性，抑制IL-2信號轉錄，從而抑制T細胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6產生及T細胞依賴的B細胞增殖作用。與另一種鈣調蛋白磷酸酶抑制劑環孢素相比，他克莫司抑制T細胞活化的作用更強，不良反應少。目前，他克莫司在LN中的應用尚缺乏統一的使用規范，為此，來自全國大型教學醫院的15位風濕免疫科醫師根據檢索文獻，并結合我國的具體實際情況，經過三輪的集體討論，達成了他克莫司在LN中應用的專家共識。
提示
本共識涵蓋治療LN推薦 、專家共識解讀兩部分內容，本文僅就專家共識解讀的部分內容進行闡述，感興趣讀者可訂閱中華風濕病學雜志2017年第七期。
專家共識解讀
1適用范圍及治療方案解讀：
他克莫司治療LN的研究主要來自中國和日本，研究表明，他克莫司聯合激素誘導治療Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型LN的療效顯著（見表1），緩解率與環磷酰胺、嗎替麥考酚酯一致或優于環磷酰胺，降尿蛋白效果尤其顯著。起始劑量為2~3 mg/d（體質量≥60 kg，3 mg/d；體質量<60 kg，2 mg/d或每日0.05 mg/kg），2個月后臨床癥狀無好轉，可逐漸增加劑量至每日0.1 mg/kg，維持藥物谷濃度為6~10 ng/ml，一般3個月即可出現緩解。若持續6~9個月仍未緩解，則考慮治療無效。
目前，關于他克莫司用于LN維持治療的大型臨床研究較少，僅有的幾項研究（見表2）提示，他克莫司用于LN維持治療有效安全，使用劑量為2~3 mg/d，藥物谷濃度為3~ 6 ng/ml，需聯合糖皮質激素。臨床上，維持用藥時間的長短需根據患者的實際情況而定。據報道，目前他克莫司使用最長時間可達54個月。
難治性LN是指糖皮質激素聯合環磷酰胺沖擊或嗎替麥考酚酯誘導治療12個月后仍反應不佳或無效。他克莫司作用機制不同于傳統免疫抑制劑，有較強的降尿蛋白作用，且能改善糖皮質激素的耐藥現象，可用于難治性LN的治療。一項回顧性研究觀察了17例Ⅲ/Ⅳ或Ⅴ型LN患者，盡管使用了免疫抑制劑誘導治療，蛋白尿仍持續>2 g/d，加用他克莫司（0.07 mg·kg-1·d-1），12個月和24個月后，有效率分別達66.7%和80%。另一項前瞻性研究納入21例對標準治療效果欠佳的LN患者，病理類型包括Ⅳ/Ⅲ（33%）、Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ （33%）和V（33%）型LN，給予嗎替麥考酚酯（1 g/d）、他克莫司（4 mg/d）、潑尼松（≤10 mg/d）和血管緊張素轉換酶抑制劑治療，12個月后，9例患者（43%）完全應答，5例患者（24%）部分應答。
需要指出的是，目前關于他克莫司治療LN的研究缺乏大樣本、長期療效的研究數據，目前國際上尚未有將這類藥物作為LN的一線用藥，因此他克莫司適用于對一線藥物（糖皮質激素聯合環磷酰胺或嗎替麥考酚酯）無效或不耐受的Ⅲ、Ⅳ、V及混合型LN；而單純V型LN對激素及環磷酰胺療效差，他克莫司可作為V型狼瘡的一線免疫抑制劑。
2.使用方法及安全性解讀：
他克莫司在全消化道均可吸收。空腹時，吸收速率和程度最大，食物可影響他克莫司吸收速率和程度，尤其高脂飲食影響較大。他克莫司可頓服或分2次服用，前者可提高患者依從性，后者更利于藥物谷濃度的穩定。他克莫司主要在肝臟和腸道代謝，肝功能異常可影響他克莫司代謝，因此，肝酶異常患者需降低他克莫司用量，從而避免他克莫司血藥濃度過高，增加不良反應。他克莫司具有一定的腎毒性，血肌酐值超過正常值20%或腎小球濾過率估計值<40 ml·min-1·1.73 m-2的患者，應謹慎使用他克莫司，據報道，腎功能不全（肌酐>133 μmol/L，eGFR<40 ml·min-1·1.73 m-2）的LN患者維持藥物濃度為4 ng/ml時，仍具有較好的療效和安全性，因此，腎功能不全患者他克莫司藥物濃度最好控制在4 ng/ml以內。
據報道，約11.5%的患者在開始他克莫司治療或調整他克莫司劑量后出現輕中度血糖升高，因此他克莫司治療期間應監測血糖。根據目前的臨床數據未發現他克莫司治療LN的感染風險與其他免疫抑制劑差異有統計學意義，對于免疫低下或缺陷的患者應該謹慎使用該藥，避免導致嚴重的感染。
他克莫司主要代謝酶為P450-3A4，凡是影響肝臟P450 3A酶系統的藥物均可能影響他克莫司的藥物濃度，已知他克莫司可與150多種藥物發生相互作用。抑制P450 3A酶而升高他克莫司血藥濃度的藥物有紅霉素、阿奇霉素、咪唑類抗真菌藥、伊曲康唑、甲硝唑和鈣離子拮抗劑等，與這些藥物合用時應適當減少他克莫司用量并監測血藥濃度，警惕他克莫司的腎毒性；誘導P450 3A酶系而降低他克莫司血藥濃度的藥物有利福平和卡巴芬凈等，使用這些藥物時應適當增加他克莫司的用量并監測血藥濃度，以防血藥濃度太低而影響療效。
本文來源：選自《中華風濕病學雜志》, 2017,21(07): 483-485.