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【背景及概述】[1][2]
他克莫司(tacrolimus，Prograf，FK506)是一種從霉菌發酵物中提取的大環內酯類新型免疫抑制劑。目前國內外許多移植中心研究發現：他克莫司可有效預防和治療成人和兒童的肝臟、腎臟、心臟等器官移植的排斥反應，對挽救激素和鼠源性單克隆抗體(OKT3)不敏感的難治性排斥反應，也有一定的效果。因此，他克莫司逐漸取代環孢素(CsA)成為器官移植術后的首選藥物。他克莫司主要是與細胞內特異性受體(他克莫司結合蛋白)結合，通過特異性抑制神經鈣調磷酸酶(CN)活性，從而阻滯T淋巴細胞激活過程，同時還有CsA所不具備的T淋巴細胞依賴性抗體的生成，阻滯細胞因子的轉錄，呈現雙重的免疫抑制作用。他克莫司也可抑制白介素-2、白介素-3及干擾素等淋巴因子的生成及白介素-2受體的表達。他克莫司對細胞免疫和體液免疫的抑制作用是CsA的10～ 100倍，與CsA相比，最大優勢是肝臟毒性小，適用于肝功能異常的移植病人。他克莫司可逆轉已發生的排斥反應，使器官移植的存活率大大提高。當他克莫司出現腎毒性、高血壓、高血鉀、高血糖、腹瀉、頭痛、震顫、癲癇等不良反應時，或在器官移植術后常常發生顱內真菌感染，肺部感染、神經精神系統等并發癥，或患者合并關節病、胃潰瘍、高血壓等其他疾病時，常需合并用藥，因而可能會發生藥物相互作用。他克莫司主要通過肝臟細胞色素P450 3A酶系統廣泛代謝，進行脫甲基作用或羥化作用。可與許多經此酶代謝的藥物發生相互作用，從而導致血藥濃度升高或下降，藥效增強或減弱，甚至誘發嚴重不良反應。因此聯用時要權衡利弊和血藥濃度監測。
【適應癥】[3]
用于器官移植排異反應，對急性排異反應療效更佳。
【規格】[3]
油溶液膠囊劑：每粒1、5mg。注射劑：每支5mg/ml。
【用法用量】[3]
口服：每日0.15～0.3mg/kg，分2次服；靜脈滴注：每日0.05～0.1mg/kg，用注射用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后緩慢滴注。全血谷濃度以保持在15～20ng/ml為宜。
【藥理作用】 [2]
他克莫司在T淋巴細胞內與其特異的免疫結合蛋白-FK506結合蛋白（FKBP）結合形成具有活性FK506-FKBP復合體，后者抑制鈣調磷酸酶的去磷酸活性，抑制活化T細胞核因子（NFAT）脫磷酸和核轉位過程，減少IL-2的生成，抑制受者T細胞的活化增殖，發揮免疫抑制效應。研究認為他克莫司可能是通過誘導細胞凋亡發揮免疫抑制效應。他克莫司作用于T細胞，通過表達細胞周期依賴性激酶４和細胞周期蛋白D1使細胞周期G0/G1期延滯，激活細胞凋亡蛋白酶-3蛋白酶，使胞核破裂，導致細胞凋亡，且這種抑制作用隨他克莫司作用時間的延長和劑量的增加而增強。除了抑制NF-AT通路外，他克莫司可能也通過阻滯c-Jun氨基末端激酶和p38通路的活化發揮免疫抑制效應。他克莫司對細胞因子分泌的抑制作用存在劑量依賴關系。他克莫司對一些特定的細胞因子受體和T細胞活性分子的表達也存在抑制作用，他克莫司同時抑制Ｔ細胞正性共刺激分子白細胞表面分化抗原２８和可誘導共刺激分子表達并促進Ｔ細胞負性調節分子細胞毒性Ｔ淋巴細胞相關抗原４表達介導免疫抑制。而環孢素主要是通過促進CD1521分子的高表達發揮免疫抑制作用，這從一個方面解釋了他克莫司藥效比環孢素強的原因。細胞實驗顯示他克莫司治療炎性皮膚病可能與抑制核因子-κB/p65亞單位活化及遷移有關。
【藥代動力學】[3]
本品口服吸收很少且不恒定，單劑量口服0.15mg/kg，Tmax為0.5～0.8h，峰值濃度為0.4～5.6ng/ml。靜脈滴注0.15mg/kg，Tmax為2h，峰濃度為10～24ng/ml。本品在脾、肺、腎、心、胰等臟器中濃度超過血濃度。PBP約為88%，平均半衰期為8.7h。經肝內細胞色素P450Ⅰa和Ⅲa酶代謝，主要隨膽汁排泄。
【藥物相互作用】[3]
1）本品可抑制紅霉素、交沙霉素、酮康唑、咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、地爾硫?、硝苯地平、皮質激素、溴隱亭、奧美拉唑、麥角胺等的代謝，使血藥濃度升高，因此合用時應減少這些藥物的用量，以免中毒。
2）苯妥英鈉、苯巴比妥等藥酶誘導劑可促進本品代謝而使血藥濃度下降。
3）制酸劑，如碳酸氫鈉、氧化鎂等均可抑制本品的吸收。
【不良反應】[4]
1）對病毒、細菌、真菌(或)和原蟲感染的易感性增加；
2）腎功能異常；
3）高血糖和糖尿病；
4）頻發震顫、頭痛、感覺異常和失眠，伴肝損者出現重度神經癥狀的危險性高；
5）高血壓，血藥濃度超過25ng/ml時可出現肥厚性心肌病，減量或停藥后可恢復；
6）貧血、凝血、血小板減少、白細胞增生或減少、全血細胞減少等；
7）其他如血鉀異常、低鎂、高血尿酸、胃腸道癥狀如便秘、脫水、肝功檢查異常和黃疸、關節痛、肌痛、EB病毒相關性的淋巴細胞增生等。
【注意事項】[5]
1. 當全血谷濃度低于16ng/ml時，易發生排異反應，大于20ng/ml則易發生不良反應，故應用本品時要做血藥濃度監測，及時調整用藥劑量。
2. 對本藥或其他大環內酯類藥物過敏者、孕婦、哺乳期婦女禁用。
3. 對本藥或其他大環內酯類藥物過敏者、孕婦、哺乳期婦女慎用。
【制備】[6]
一種高純度他克莫司的制備方法，包括以下步驟：
1）用體積百分濃度為80～95%的極性溶液對他克莫司發酵液分離所得的菌絲體進行浸泡，然后再對浸泡液進行固液分離得到他克莫司浸提液，
2）再將此他克莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25%～40%，然后將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進行脫色處理，得他克莫司脫色液；
3）將他克莫司脫色液導入大孔吸附樹脂柱進行吸附，然后用極性溶劑與水的混合溶液對大孔吸附樹脂柱進行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；
4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；
5）將他克莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球層析柱；
6）使用極性溶劑與水的混合液對納米聚合物微球層析柱進行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，將濃度大于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；
7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機溶劑結晶，然后固液分離干燥后即得到他克莫司精粉。
【主要參考資料】
[1] 他克莫司的藥物相互作用研究進展
[2] 他克莫司藥效學研究進展
[3] 常用新藥手冊
[4] 北京地區醫療機構處方集·西藥分冊
[5] 臨床處方藥物手冊
[6] 張雪霞;段寶玲;任風芝;李寧;陳書紅;劉進懷;李曉露;李麗紅;成曉迅;林毅;王海燕;張艷立;朱秀良;董愛華.一種高純度他克莫司的制備方法. CN201210447477.5，申請日2012-11-12