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他克莫司，分子式為C44H69NO12，相對分子質(zhì)量為804，是中性疏水性大環(huán)內(nèi)酯類新型免疫抑制劑，系日本膝澤制藥公司1984年首次從土城“筑波鏈球菌”的肉湯發(fā)酵物中提取出來。他克莫司作為第二代免疫抑制劑的代表性藥物，免疫抑制作用比環(huán)孢素A強10～100倍，具有強藥效、高移植存活率、低死亡率、低毒副作用、低治療費用、低使用劑量、低急性排斥反應發(fā)生率、對類甾醇的相對非依賴性等優(yōu)點，在臨床上有著廣泛的應用。但它在體內(nèi)血藥濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡、健康狀況等，其中，遺傳差異是導致個體差異的主要原因，故用藥劑量應根據(jù)藥物谷值濃度進行調(diào)整，提倡個體化用藥方法。
他克莫司與環(huán)孢素A相似，屬鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑，抑制T細胞刺激后信號傳遞中的早期鈣依賴現(xiàn)象，在體內(nèi)與T淋巴細胞胞質(zhì)內(nèi)他克莫司受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成他克莫司-FKBP-12復合體，抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流，使T細胞核因子不能去磷酸化，并使白細胞介素2（IL-2）及IL-2受體和γ干擾素（IFN-γ）等一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄受到阻遏，從而抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-9、IL-10等多種細胞因子的產(chǎn)生、抑制細胞毒性CD8+T淋巴細胞（CTL）的產(chǎn)生、抑制特異性CD4+T輔助細胞活化及T輔助細胞依賴的B細胞增生，進而抑制抗宿主反應和遲發(fā)性變態(tài)反應。他克莫司因與TGF-β1受體具有相同的結(jié)合部位，即FKBP-12，可選擇性阻斷TGF-β1受體還可干擾轉(zhuǎn)化TGF-β1可促進纖維蛋白形成和平滑肌細胞增生，而這些都與移植物慢性排斥反應密切相關(guān)，他克莫司在臨床中的應用使器官移植開啟了新的篇章。
他克莫司在體內(nèi)主要是通過肝臟CYP3A基因家族中的細胞色素P450-3A酶系統(tǒng)將他克莫司進行脫甲基或羥化作用進行代謝。患者在青少年時期，年齡與CYP3A酶活性成正比，成年后活性趨于穩(wěn)定，主要藥動學參數(shù)不會改變，當患者進入老年后，年齡又與CPY3A酶的活性成反比[5]。他克莫司口服主要在空腸、十二指腸吸收，平均口服生物利用度20%，且個體差異大[6]，其吸收受食物影響，特別是高脂飲食，空腹服藥峰濃度是飯后服藥的2倍。
1. 器官移植
①肝臟移植：他克莫司比環(huán)孢素A肝臟毒性小，尤其適用于肝臟移植。以他克莫司為基礎的免疫抑制方案顯著降低了肝移植后急性排斥反應、耐糖皮質(zhì)激素
排斥反應、難治性排斥反應以及慢性排斥反應的發(fā)生率，顯著改善了移植物功能，減少了糖皮質(zhì)激素的用量，并降低了巨細胞病毒等感染的發(fā)生率。目前，他克莫司已經(jīng)成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。②腎臟移植：他克莫司被改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）腎移植臨床實踐指南推薦作為腎移植術(shù)后的一線免疫抑制藥物。③角膜移植：有研究表明，他克莫司滴眼液對高危角膜移植免疫排斥反應有較好的預防和治療作用。④子宮移植：據(jù)報道，子宮移植術(shù)后應用他克莫司，機體免疫狀態(tài)會發(fā)生改變。
2. 皮膚病
他克莫司作為外用免疫抑制劑，治療皮膚病可用于脂溢性皮炎、老年單純性皮膚瘙癢癥、酒渣鼻、口腔扁平苔蘚、濕疹、激素依賴性皮炎、特應性皮炎、光敏性皮膚病、慢性唇炎、剝脫性唇炎、肉芽腫性唇炎、斑塊型銀屑病、白癜風、紅斑狼瘡、皮膚淋巴細胞浸潤、銀屑病、外陰硬化性苔蘚等。
3. 腎臟病
他克莫司能有效改善腎病綜合征患者癥狀、恢復腎功能，在臨床應用廣泛。改善KDIGO指南推薦他克莫司應用于特發(fā)性膜性腎病、微小病變型腎病、難治性局灶性節(jié)段性腎小球硬化、難治性狼瘡腎炎和兒童腎病綜合征的治療，療效更好且安全。他克莫司可使難治性IgA腎病患者的蛋白尿癥狀緩解，且不良反應少。
4.其他
他克莫司作為一種免疫抑制劑在肝臟的缺血/再灌注損傷中起重要的保護作用；能防止肝臟缺血/再灌注損傷期肝細胞內(nèi)鈣超載，減輕氧自由基及脂質(zhì)過氧化作用，具有維持三磷酸腺苷含量、保護細胞膜等功能；對于激素依賴性全身型重癥肌無力患者，療效優(yōu)于硫唑嘌呤，且可明顯降低患者對激素的依賴。
他克莫司治療窗窄，濃度低時易出現(xiàn)移植排斥反應，濃度高又會引起毒性反應。他克莫司和環(huán)孢素A一樣，可以引起很多不良反應。①糖尿病：有研究表明，他克莫司比環(huán)孢素A更易導致糖尿病，其機制尚不明確，可能是通過對人肝HL-7702細胞系胰島素信號通路關(guān)鍵位點Akt（又稱蛋白激酶B）表達的影響誘導血糖升高。②高血壓：他克莫司是腎移植術(shù)后孕婦的優(yōu)選免疫抑制劑，其妊娠高血壓疾病和先兆子癇發(fā)病率低于環(huán)孢素。③增加腫瘤及感染的風險：有學者認為器官移植后CD4/CD8比值低下的患者發(fā)生排異反應較多。而他克莫司作為免疫抑制劑損害了T細胞的功能，增加腫瘤及感染的風險。④高鉀血癥：他克莫司能刺激Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運體的活性，與其它藥物相互作用致腎移植受者血鉀升高。⑤神經(jīng)毒性：他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學改變?yōu)槊撍枨剩谖窗l(fā)生梗死和脫髓鞘的情況下，則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。
相關(guān)尸檢結(jié)果表明，肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達17%。因此，部分學者認為腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征，或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。⑥其他：除中樞神經(jīng)毒性、繼發(fā)性糖尿病、急性造血功能停滯、肝腎毒性、增加腫瘤及感染的風險等不良反應，還有高血糖、白細胞增多及高鉀低鎂血癥、牙齦增生、血脂異常、胃腸道癥狀以及心動過速等。據(jù)報道他克莫司可致兒童急性胰腺炎。報道了1例50歲男性腎移植患者術(shù)后3d，出現(xiàn)嚴重頭痛、視力模糊、強制性陣攣性癲癇，MRI顯示雙側(cè)頂枕葉腦部病變，他克莫司濃度為5ng/mL，及時停藥并轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A后，臨床癥狀消失。
靜滴：用于預防肝腎移植術(shù)后的移植物排斥反應，肝移植者0.01～0.05mg/(kg·d)，腎移植者0.05～0.1mg/(kg·d)，恢復期依據(jù)患者的排斥反應與對藥物的耐受性調(diào)整劑量。稀釋濃度為4～20μg/mL。
靜滴：5mg稀釋于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液1～1.2L。
靜滴：連續(xù)6～8h滴注。
用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋的在室溫下24h內(nèi)穩(wěn)定。可被PVC注射器具吸附。
對本品或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏患者及孕婦禁用。糖尿病、高鉀血癥、心室肥大、神經(jīng)性毒性、嚴重肝腎功能不全患者慎用。
與具有腎毒性和神經(jīng)毒性的藥物，如氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、兩性霉素B、磺胺甲唑、布洛芬、更昔洛韋聯(lián)合應用，可增加上述藥物的毒性；與抑制細胞色素P4503A4酶系的藥物如氨苯砜、炔雌醇、甲地孕酮、伊曲康唑、利多卡因、咪達唑侖、尼卡地平、尼魯?shù)仄健⒖岫 ⑺舴液嫌茫梢种票酒返拇x；與誘導細胞色素P4503A4酶系的藥物，如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、卡馬西平、異煙肼合用，可能增加本品的代謝。用藥期間使用大劑量鉀離子或保鉀利尿藥，可致高鉀血癥或加重原有的高鉀血癥。
本品輸注用濃縮液，必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液充分稀釋后靜滴，不能靜注。本品在pH值2～6時穩(wěn)定，不可與pH≥9的溶液混合。靜滴時應密切監(jiān)測血壓、心電圖、血糖、血鉀、電解質(zhì)、肝腎功能等。用藥期間避免受孕或哺乳。臟器移植手術(shù)結(jié)束后至少6h后才可給予他克莫司，若用本品替代環(huán)孢素，宜停藥至少24h后給予本品。
注射液：1mL∶5mg(含氫化蓖麻油200mg及80%乙醇)。pH(0.5%)：2.0～6.0。
一種高純度他克莫司的制備方法，包括以下步驟
1）用體積百分濃度為80～95%的極性溶液對他克莫司發(fā)酵液分離所得的菌絲體進行浸泡，然后再對浸泡液進行固液分離得到他克莫司浸提液，
2）再將此他克莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25%～40%，然后將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進行脫色處理，得他克莫司脫色液；
3）將他克莫司脫色液導入大孔吸附樹脂柱進行吸附，然后用極性溶劑與水的混合溶液對大孔吸附樹脂柱進行梯度解吸，得到他克莫司一次解吸液；
4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯相或者乙酸丁酯相，得到他克莫司粗提物；
5）將他克莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球?qū)游鲋?/p>
6）使用極性溶劑與水的混合液對納米聚合物微球?qū)游鲋M行梯度解吸，并分段收集他克莫司解吸液，將濃度大于98.5%的他克莫司解吸液合并，得他克莫司二次解吸液；
7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機溶劑結(jié)晶，然后固液分離干燥后即得到他克莫司精粉。
[1] 他克莫司在臨床應用中的研究進展
[2] 他克莫司藥理作用及臨床療效的研究進展
[3] 452種注射劑安全應用與配
[4] CN201210447477.5一種高純度他克莫司的制備方法