104757-53-1/鹽酸巴尼地平的藥理作用是什么

背景及概述^[1-2]

鈣拮抗劑，被廣泛地應(yīng)用于治療高血壓。它們的抗高血壓作用類似于I3一阻斷劑，血管緊張素抑制劑(ACE)和噻唑利尿劑。DHP鈣拮抗劑減少了心臟收縮性高血壓在老年患者中的發(fā)病率，因此非常受患者的青睞。鹽酸巴尼地平能代替ACE抑制劑，適用于高血壓和心臟收縮性心功能衰退，并同時(shí)具有I3一阻斷劑和ACE抑制劑在治療高血壓方面的效果。隨著心血管疾病的增多，長效的DHP鈣拮抗劑比短效的硝苯地平更有市場前景。鹽酸巴尼地平，其化學(xué)名稱為：(S)-3-((S)-1-芐基吡咯烷基)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯鹽酸鹽，分子式CHNO·HCl，分子量528，鹽酸巴尼地平(BarnidipineHydrochloride)是由日本山之內(nèi)公司研發(fā)的強(qiáng)效、長效、具有光學(xué)活性的第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑抗高血壓藥，于1992年首次在日本上市，同時(shí)還在韓國、菲律賓和泰國上市。目前，本品已經(jīng)通過歐聯(lián)盟互認(rèn)程序，先后在荷蘭、法國、意大利、西班牙、比利時(shí)、盧森堡、希臘、奧地利和葡萄牙獲準(zhǔn)上市。用于治療原發(fā)性高血壓及腎性高血壓。該藥毒副作用小，有良好的耐受性，與同類藥物相比可降低心肌抑制作用，且半衰期長，可持續(xù)作用24小時(shí)，每天只需口服一次10～15mg。

藥理作用^[3]

鹽酸巴尼地平可特異性地作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的膜電位依賴性鈣通道，通過抑制鈣細(xì)胞內(nèi)流使末梢血管弛緩，同時(shí)，能增加或保持向腦、心臟、腎臟的血流量。具有強(qiáng)力且持續(xù)性的降壓效果，長期給藥未發(fā)現(xiàn)耐受性，每日給藥一次，不會使夜間血壓過低，降壓效果可持續(xù)24h。可擴(kuò)張冠狀動脈、椎骨動脈及腎動脈，增加并保持這些臟器的血流量。也可明顯地減少周圍血管阻力及腎血管的阻力，低劑量主要抑制腎小管的鈉再吸收，高劑量則增加腎血流及腎小球?yàn)V過量，可使尿量及尿中鈉的排泄量明顯增加。抑制腎臟及血管高血壓性病變的進(jìn)展，使大動脈壁膽固醇含量降低，抑制動脈硬化的進(jìn)展。口服10～15mg，T_max為1h，t_1/2為9～11h。

用途^[3]

原發(fā)性高血壓及腎性高血壓。

不良反應(yīng)^[3]

不良反應(yīng)發(fā)生率較低(約為11%)，主要有顏面潮紅、心動過速、頭痛、眩暈、蹣跚感。消化系統(tǒng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、浮腫、便秘、發(fā)疹等。

注意^[3]

(1)嚴(yán)重肝功能障礙者慎用。

(2)停藥時(shí)須緩慢減量。

制劑規(guī)格^[3]

膠囊劑：每粒5、10、15mg。

用法用量^[3]

口服，成人通常每日一次早飯后口服10～15mg，給藥初期為每日5～10mg，根據(jù)需要逐漸增量。

老年人用藥^[2]

在對315名老年高血壓患者(年齡在75歲以上)進(jìn)行18周的雙盲實(shí)驗(yàn)后，服用本品l0至20mg／天，或服用氫氯噻嗪每天l2.5至25mg，有84％的病人取得了很好的療效，DBP值分別減少了l4.5和14.9mmHg。在對236名年齡在75歲以上的老年高血壓患者的單盲法實(shí)驗(yàn)中，每天服用本品l0至20mg，連續(xù)8周，有74％的患者的DBP降到了90mmHg以下。另加ACE抑制劑或利尿劑，則對剩下的10.1％患者有效，總的DBP平均值能在102.1mmHg降至83.7mmHg，降低了18.4mmHg。

耐受性^[2]

在臨床上本品有很好的耐受性，以下是五個(gè)歐洲主要研究機(jī)構(gòu)對634名患者服用本品每天lOm9所產(chǎn)生副作用的綜合數(shù)據(jù)，頭痛(4.3％)，臉紅(4.3％)，外部水腫(2.7％)，眩暈(2.3％)，心跳加快(1.9％)。如果每天服用20m9，副作用可能會增加，但是每天靜滴10至20m9，則副反應(yīng)會有所降低，大多數(shù)副作用并不強(qiáng)烈，且多數(shù)副作用發(fā)生較早，比較短暫。

在一項(xiàng)對服用本品6至12周且有效的106名患者進(jìn)行的研究中，經(jīng)過一年的跟蹤調(diào)查有23人(22％)至少有一次副作用與藥物有關(guān)，對79名患者2年的跟蹤調(diào)查中，11人(14％)在第二年出現(xiàn)了由藥物引起的副反應(yīng)。

在雙盲實(shí)驗(yàn)中，本品與尼群地平，氨氯地平的副作用相似，但用尼群地平，氨氯地平比本品易產(chǎn)生水腫，分別為0.9％：2.1％，5.4％：3.8％，服用氨氯地平產(chǎn)生的如：心跳加速、出疹、腹瀉等副反應(yīng)在服用本品后均沒有出現(xiàn)。

在雙盲實(shí)驗(yàn)中，將本品與阿替洛爾合用要比單獨(dú)使用好，前者發(fā)生副反應(yīng)的機(jī)率為24％，后者為39％，同樣，7％的患者服用本品與依那普利取得了比單獨(dú)服用本品好的效果。

制備^[4]

1）在一個(gè)干燥的500ml單口燒瓶中，加入3?羥基丙腈(117g，1.648mol)，三乙胺4g，升溫到80℃，然后緩慢滴加雙乙烯酮(159.0g，1.892mol)，滴完后攪拌6小時(shí)以上，蒸去低沸點(diǎn)物質(zhì)，得到一種紅棕色油狀物137g，為化合物(VI)，收率54％。

2）在一個(gè)干燥的2000ml單口燒瓶中，加入間硝基苯甲醛67.5g(0.447mol)，化合物(VI)69.3g(0.447mol)，醋酸銨5g，異丙醇318g，在室溫下攪拌15小時(shí)，反應(yīng)中有大量白色固體生成。反應(yīng)結(jié)束后過濾得白色固體104g，為化合物(VII)，收率80.8％。

3）將化合物(VII)74.9g(0.26mol)，β?氨基巴豆酸甲酯30g(0.26mol)和甲醇180ml，回流反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢冷卻析晶，得化合物(VIII)91.4g，收率91.1％。

4）將化合物(VIII)38.5g(0.1mol)加入到12g氫氧化鈉，300ml水，150ml乙二醇二甲醚混合溶液中，攪拌2小時(shí)，溶液澄清。然后加入200ml水稀釋。將水層用10％鹽酸溶液酸化到PH＝3。有大量的白色固體析出，過濾，將固體干燥，得到淺黃色固體25.4g，為化合物(IX)，收率76.5％。

5）將化合物(IX)20.1g(0.06mol)與辛可寧17.6g(0.06mol)溶于熱的二甲基甲酰胺72ml中，然后加入48ml水，加熱溶清，接著冷卻至室溫，放置24小時(shí)。過濾得到15g中間體(mp＝185℃)，然后將其溶于3ml的35％氫氧化鈉和55ml水中溶解，用50ml×2二氯甲烷萃取，水相加入3ml濃鹽酸酸化，得到固體7.5g(mp175.5℃～176.4℃，c＝0.5，丙酮)，為化合物(X)，收率75.3％。

6）在一個(gè)250ml的三口燒瓶加入88ml二氯甲烷和化合物(X)6.6g(0.02mol)，然后冷卻到0℃，分批加入5.2g五氯化磷，溫度控制在0℃～2℃之間，加完后，繼續(xù)在此溫度下攪拌1小時(shí)。隨后冷卻到?15℃以下，將3.6g芐基吡咯醇緩慢滴入，溫度控制在?15℃以下。滴完后反應(yīng)3小時(shí)，然后反應(yīng)液用5％碳酸鈉溶液和水依次洗滌，無水硫酸鎂干躁，過濾濃縮，得到化合物(XI)。

7）化合物(XI)中加入30ml二氯甲烷溶解，再加入鹽酸的乙醇溶液100ml，接著蒸干，得到一種棕黃色固體，然后再用100ml無水乙醇重結(jié)晶，得到一種淺黃色固體6.9g(mp.226℃～228℃，+116°，c＝1，甲醇)，為鹽酸巴尼地平(XII)，此二步收率65.5％。

主要參考資料

[1] CN201811293180.1一種鹽酸巴尼地平化合物及其制備方法

[2] 巴尼地平——Bamidipine

[3] 常用新藥手冊

[4] CN200810246353.4一種鹽酸巴尼地平的合成工藝