104146-10-37-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯

【背景及概述】^[1][2]

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯CAS號104146-10-3，化學式C₂₄H₂₃ClN₂O₅S，分子量486.96800，中文別名(6R，7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-氯甲基-2-羧酸對甲氧基芐酯；3-氯甲基頭孢、3-氯甲基-7-(2-苯基乙酰氨基)-3-頭孢烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯，沸點756.6ºC at 760 mmHg，閃點411.4ºC，密度1.41 g/cm3，折射率1.657，蒸氣壓8.78E-23mmHg at 25°C。7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯是合成頭孢丙烯的中間體，頭孢丙烯為抗革蘭陽性、陰性菌的半合成廣譜頭孢菌素，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌 活性優于頭孢克洛，對金葡球菌青霉素酶穩定性比頭孢克洛強。

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯口服后血藥濃度高， 半衰期約1.3h，血清蛋白結合率約45％，尿中24h原型回收率約70％～80％。CFPZ 劑量達1000mg時耐受性仍良好，主要由腎清除。口服吸收良好，呈線性藥動學關系。它適用于咽喉炎、扁桃炎、急性支氣管炎、肺炎、猩紅熱、急性化膿性中耳炎、化膿性 淋巴癤炎、包皮炎、癤、膿瘍、葡萄球菌性綜合征、膿痂疹、尿道感染等治療，是一種很有希望的新口服半合成頭孢菌素。

【合成】[1]

一種制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯的方法，包括下列步驟：在反應釜中加入基準物氮雜丁酮亞磺酸、加入基準物重量15～25倍的氯化溶劑、再加入基準物重量1～5％重量的催化劑，開啟循環泵，使物料通過薄膜氯化器進行循環，控制反應溫度20～25℃，以空氣為載體，通入氯氣進行氯化反應，反應結束，停止通入氯氣，采出回收氯化溶劑，然后加入閉環溶劑，控制在25～30℃，按1.0～1.4mol/mol基準物的量滴加閉環劑，在20～25℃加入PH調節劑，調節PH＝4～6，繼續攪拌，放料、離心、用溶劑洗滌，干燥，得產品7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯。其中所述氯化溶劑是1，4-二氧六環、氯代環己烷、二氯甲烷、甲苯中的一種或幾種。催化劑是1，2-環氧丙烷、1，3-環氧丙烷、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇中的一種或幾種。氯氣通入的速度為每小時0.3摩爾氯氣/摩爾基準物，載體空氣的通入量是氯氣為2倍體積，3.5小時后取樣用液相色譜檢測，當原料氮雜丁酮亞磺酸的面積小于0.8％，認為到達反應終點。在真空度20mmHg采出回收氯化溶劑。閉環溶劑是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種，用量為基準物重量的20倍。閉環劑是甲醇鈉、乙醇鈉的單一產物或者混合物，，滴加速度為每小時1mol/mol基準物，滴加結束后攪拌維持60分鐘，所用閉環劑的重量濃度為30％。PH調節劑是鹽酸、硫酸或醋酸。所述洗滌用溶劑是甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一種或者幾種。

【應用】^[2]

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯可用于合成β內酰胺類抗生素頭孢丙烯。制備方法為：

1）以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯為起始原料，在10～20 克碘化鈉存在下與25～35克三苯基膦反應生成關鍵中間體磷鎓鹽；其中溫度：26～28 ℃；反應時間：2小時；溶劑：二氯甲烷和水；

2）步驟(1)的磷鎓鹽與乙醛進行Wittig反應生成7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基) -4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯；其中溫度：-10℃；反應時間：16～20小時；溶劑：二氯甲烷；

3）步驟(2)的7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯在3～ 8克五氯化磷、1～2ml吡啶、3～8ml1，2-丙二醇存在下去除7位保護基生成7-氨基-3- (丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯；其中溫度：0～10℃；反應時間：1.5小時； 溶劑：二氯甲烷；

4）步驟(3)的7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯在3～ 8克五氯化磷、1～2ml吡啶、3～8ml1，2-丙二醇存在下去除7位保護基生成7-氨基-3- (丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯；用15～25ml間甲酚去除甲氧基芐基后得到 7-氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸；其中溫度：-10～-20℃；反應時間：1.5小時； 溶劑：二氯甲烷和水；

5）步驟(4)的7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯在3～ 8克五氯化磷、1～2ml吡啶、3～8ml1，2-丙二醇存在下去除7位保護基生成7-氨基-3- (丙-1-烯基)-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯；在3～10克固定化青霉素乙酰化酶的作用下 與對羥基苯丙氨酸縮合，制得頭孢丙烯；其中溫度：0～5℃；反應時間：1小時；溶劑： 甲醇和水。

【主要參考資料】

[1] 鄭曉兵；周新基；朱建軍；趙可貴.制備7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯的方法. CN200810100620.7，申請日2008-05-12

[2] 初秀海；朱曄；柯慧.口服非酯型抗生素頭孢丙烯的制備方法. CN200610024099.4，申請日2006-02-23