103890-78-4 / 拉西地平的作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

拉西地平(Lacidipine，1)，化學名為(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，臨床用于治療高血壓，是由英國葛蘭素(Glaxo Wellcome)公司研制開發，并于1991年作為抗高血壓藥首次在意大利上市。拉西地平是-種新型二氫吡啶類，具有高度血管選擇性的鈣通道阻滯劑，可擴張外周血管和冠狀動脈平滑肌，增加冠脈流量。排鈉利尿，消除水鈉潴留。抗氧化作用明顯優于其他鈣通道阻滯劑，可減少或消除氧自由基對細胞膜的損害作用。對心臟、血管的血流動力學有益：降低收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、總血管外周阻力和左室舒張末期壓，心率增快、心輸出量增加、左室收縮時間縮短。作為第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，拉西地平具有顯著的降壓作用，獨立于降壓作用以外的抗動脈粥樣硬化作用以及心腎保護作用等等，是很有前途的藥物，對于拉西地平的-些未知的作用機制還有待于進-步的基礎及臨床研究。

【適應癥】^[3]

高血壓。

【規格】^[3]

片劑：2mg；4mg。

【用法用量】^[3]

1. 成人：起始劑量每次4mg，每日1次，應在每天的同-時間服用，在早晨服用較好。飯前飯后均可。如需要3～4周可增加至每次6～8mg，一日1次。除非臨床需要更急而超前投藥。

2. 肝病患者初始劑量為每次2mg，每日1次。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

拉西地平為二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，高度選擇性作用于平滑肌的鈣離子通道，主要擴張周圍動脈，減少外周阻力，降壓作用強而持久。對心臟傳導系統和心肌收縮功能無明顯影響。可改善受損肥厚左室的舒張功能，及具抗動脈粥樣硬化作用。使腎血流量增加而不影響腎小球濾過率，產生一過性但不明顯的利尿和促尿鈉排泄作用，因此能防止移植患者出現環孢素A誘發的腎臟灌注不足。本品為高度脂溶性，它在脂質部分沉積并在清除階段不斷釋放到結合部位。這一特點使本品明顯不同于其他鈣離子通道阻滯藥，其他鈣離子通道阻滯藥脂溶性低因而作用時間短。

【藥代動力學】^[4]

口服吸收迅速，由于肝臟首過代謝，生物利用度為2% ～ 9%，口服后起效時間為2小時，5 小時達峰值效應。單次口服作用持續12～24小時。約95%與血漿蛋白結合。半衰期為7～8 小時，經肝臟代謝，代謝物的 73%～95%隨糞便排出，其余經尿液排出。

【不良反應】^[3]

1. 最常見的有頭痛、皮膚潮紅、水腫、眩暈和心悸。

2. 少見無力、皮疹（包括紅斑和瘙癢）、胃納不佳、惡心、多尿。

3. 極少數有胸痛和齒齦增生。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[5]

1. 孕婦應權衡利弊，臨娩婦女慎用

2. 本品可分泌入乳，哺乳期婦女避免使用。

【老年用藥】^[5]

老年人初始劑量為-次2 mg， 一日1次，必要時可增至-日4～6 mg，一日1次。

【藥物相互作用】^[3]

1. 與β受體阻滯劑、利尿藥合用，降壓作用可加強。

2. 與西咪替丁合用，可使本品血藥濃度增高。

3. 與地高辛合用，地高辛峰值水平可增加17%，對24小時平均地高辛水平無影響。

4. 與普萘洛爾合用，可輕度增加兩者藥時曲線下面積(AUC)。

5. 與華法林、甲苯磺丁脲、雙氯芬酸、環孢素、安替比林等無特殊交叉反應。

【注意事項】^[3]

1. 肝功能不全者需減量或慎用，因其生物利用度可能增加，而加強降血壓作用。

2. 本品不經腎臟排泄，腎病患者無需調整劑量。

3. 一般不明顯影響實驗室檢查，但曾有-例可逆性堿性磷酸酶增加的報告。

4. 雖然本品不影響傳導系統和心肌收縮，但理論上鈣離子通道阻滯劑影響竇房結活動及心肌儲備，應予注意。竇房結活動不正常者尤應關注，有心臟儲備較弱患者亦應謹慎。

5. 本品有引起子宮肌肉松弛的可能性，臨娩婦女應慎用。

【合成】^[6]

方法1：以氯乙酰氯為原料，經消除反應、取代反應、環合Michael反應制得拉西地平1，總收率10.8％

方法2：以2-溴苯甲醛為原料，經閉環反應、消除反應制得1。

步驟1：4-(2-溴苯基)-l，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二-羧酸二乙酯的合成

室溫下，將2-溴苯甲醛(144.2 g，0-78 mo1)，3-氨基巴豆酸甲酯(123.1 g，0.95 mo1)，乙酰乙酸乙酯(125.3 g，0.96mo1)混于乙醇(1200mL)中，攪拌30 min，加熱至回流，反應16 h，TLC (乙酸乙酯：石油醚=1：2.5)監控至原料反應完畢，加入800 mL乙醇，降至室溫，將反應液倒入8000 mL稀鹽酸(0.2％)中，攪拌1 h，抽濾，1000 mL石油醚打漿0-5 h，抽濾，得淡黃色固體269.0 g(產率83. 9％)。

步驟2：拉西地平的合成

氮氣保護下，將4-(2-溴苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基 3，5 吡啶二羧酸二乙酯(81.8 g，0.2 mo1)，叔丁基丙烯酸酯(30.6 g，0.24 mo1)，醋酸鈀(0.45 g，0.002 mo1)， 三苯基磷(1.58 g，0.006 mo1)， 三正丁胺(36.8 g，0.2 mo1)混于N，N--~甲基乙酰胺(880 mE)中，攪拌30 min，加熱至回流，反應24 h，TLC (乙酸乙酯：石油醚=1：1)監控至原料反應完畢， 降至室溫，抽濾，冰鹽浴下，將濾液倒入2000 mL稀鹽酸(0.2％)中，室溫攪拌1-5h，抽濾，濾餅于50℃真空干燥至恒重，乙醇重結晶，得白色1(36.9 g，產率40-5％)，

【主要參考資料】

[1] 新全實用藥物手冊

[2] 吳桂萍. 拉西地平的研究進展.中國心血管病研究雜志, 2005, 3.6: 468-470. [3] 新編臨床藥物學

[4] 實用藥物手冊

[5] 醫院常用藥品處方集

[6] 李帥, 鄭德強, 懷勝男, 王長斌, & 任文杰. (2014). 拉西地平的工藝改進.食品與藥品,16(6), 395-397.