103876-98-8 / 埃索美拉唑有關物質的制備方法

背景及概述^[1][2]

埃索美拉唑(Esomeprazole)化學名為：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基) 甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，Cas No：161796-78-7。埃索美拉唑是一種質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌， 防止胃酸的形成。埃索美拉唑由阿斯利康研發并在瑞典、美國等多國上市，用于治療消化不 良、消化性潰瘍、胃食管反流病及柔林格癥候群。目前國內上市的劑型主要有埃索美拉唑鎂 腸溶片、注射用埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑腸溶膠囊。根據專利，埃索美拉唑有下述A、B、C、D、E、F和N-甲基埃索美拉唑共7個埃索美拉唑有關物質：其中是埃索美拉唑的降解產物降解機理為：兩分子埃索美拉唑發生降 解，一分子吡啶環4-位甲氧基脫掉甲基，轉移到另一分子的咪唑N上，得到4-羥基奧美拉唑和 N-甲基埃索美拉唑雜質。雖然專利發表了4-羥基奧美拉唑的結構，但是其制備方法國內外尚無公 開報道。由于此降解反應在埃索美拉唑制備及貯存過程中普遍發生，因此對4-羥基奧美拉唑雜質 的相關研究可以用于埃索美拉唑生產中的雜質的定性及定量分析，從而可以對后續的埃索美 拉唑的質量研究提供技術支持，為提高埃索美拉唑的質量標準，保障人民群眾安全用藥具有 積極的意義。

制備^[1]

埃索美拉唑有關物質之一如下：取奧美拉唑13g置于250ml三頸燒瓶中，加入25％鹽酸水溶液，油浴攪拌升溫至回流。反 應12小時，TLC顯示反應完全，停止反應，過濾反應物，濾餅用水洗滌至固體呈中性，烘干 濾餅產物。把烘干后的產物，加入到100ml單口燒瓶中，攪拌加入50ml醋酸酐，加熱反應至60 ℃，反應4小時后，減壓旋轉除去多余醋酸酐，產物用甲醇-丙酮(1:1)重結晶純化。把化合 物4用氯仿-甲醇溶解，攪拌降溫至0℃，慢慢滴加11g間氯過氧苯甲酸氯仿溶液，反應2小時， TLC檢測反應至接近完全，停止反應，減壓蒸去多于溶劑，粗品直接投入下步反應。把化合物5溶于氫氧化鈉水溶液，40℃加熱攪拌2小時，中醋酸中和至pH＝7-8，用氯仿萃 取，減壓蒸去氯仿，得粗品，再乙酸乙酯/石油醚(1：1)體系硅膠柱層析，得到產品再在丙 酮/石油醚中重結晶，得到目標產物3g(化合物1)，HPLC檢測化學純度99.2％。

主要參考資料

[1] (CN107652268) 4?羥基奧美拉唑的制備方法