103831-11-4 / 3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

3-氨基吡咯烷及其各類衍生物是重要的精細(xì)化工中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、精細(xì)化學(xué)品等合成，具有良好的市場(chǎng)前景。目前，國內(nèi)3-氨基吡咯烷主要用于制藥方面。通過3-氨基吡咯烷可以合成具有殺菌作用的諾氟沙星、克林沙星等喹諾酮類抗菌藥；而具有光學(xué)活性的3-氨基吡咯烷乙酰化衍生物是農(nóng)業(yè)化學(xué)品和藥物活性物質(zhì)（例如乙烯基吡咯烷酮-頭飽菌素衍生物）的重要中間體。

目前在國內(nèi)，3-氨基吡咯烷還沒有大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，醫(yī)藥行業(yè)實(shí)驗(yàn)所用的3-氨基吡咯烷主要依賴進(jìn)口。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道3-氨基吡咯烷的合成路線按照合成原料的不同可以分為六種：分別以丙烯酸乙酯、1，4-二氯丁烯、2-羥基丁二酸、丙烯腈、1，2，4-三溴丁烷、2-丁烯-1，4-二醇為原料。但是這幾種工藝都有各自的缺點(diǎn)，如原料昂貴不易得、反應(yīng)條件要求高、各步收率不高，路線長、所用原料種類多、步驟繁瑣等。

應(yīng)用^[1][2]

3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽及其衍生物是合成手性藥物的關(guān)鍵中間體，在農(nóng)藥、醫(yī)藥行業(yè)有廣泛的應(yīng)用，也可應(yīng)用于染料、農(nóng)藥及香料的生產(chǎn)等方面。

制備^[2-3]

方法1：以L-天冬氨酸為起始原料，合成了（S）-（＋）-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽：

步驟1：N-甲酰-L-天冬氨酸酐（2）的制備

在70mL（1.8moL）甲酸和280mL（2.9moL）乙酸酐混合液中，加入133.0g（1.0moL）L-天冬氨酸，攪拌均勻，升溫至45℃反應(yīng)3h，冷卻后抽濾，減壓干燥，得135.0g化合物2，收率94.3％，熔點(diǎn)140～145℃。

步驟2：4-（芐胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸和（S）-4-（芐胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸（3）的制備

將72.0g（0.5moL）的化合物2溶于500mL二氯甲烷中，控制溫度低于10℃，緩慢滴入溶有57mL（0.5moL）芐胺的110mL二氯甲烷溶液，然后升至室溫?cái)嚢?0miN，再升溫至40℃回流30miN，減壓回收溶劑，得混合物3。

步驟3：（S）-4-（芐胺基）-2-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯和（S）-4-（芐胺基）-3-甲酰胺-4-氧代丁酸甲酯（4）的制備

將混合物3溶于260mL甲醇中，控制溫度低于10℃，緩慢滴入72mL（1.0moL）氯化亞砜，然后升溫至50℃，攪拌8h，減壓除去溶劑，得混合物4。

步驟4：（S）-1-芐基-3-氨基吡咯烷（5）的制備

將200mL二乙二醇二甲醚和80.9g（1.5moL）硼氫化鉀混合，于40℃攪拌30miN，緩慢滴入300mL溶有混合物4的二乙二醇二甲醚溶液，然后控溫40～50℃，攪拌1h。再滴入250mL溶有98g硫酸的二乙二醇二甲醚溶液，控溫50～60℃，攪拌6h。反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，緩慢滴入6moL/L鹽酸溶液350mL，再升溫至40～50℃，攪拌3h，然后降溫至25℃以下，滴入48％的氫氧化鈉溶液500g，攪拌1h。減壓蒸餾，得到（S）-1-芐基-3-氨基吡咯烷63.1g，三步收率71.6％。

步驟5：（S）-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽（1）的制備

將12.7g（72mmoL）化合物5、26mL無水乙醇和3mL冰乙酸混合，加入6mL（72mmoL）濃鹽酸，然后轉(zhuǎn)入高壓釜中，加入0.5g10％Pd/C，于氫壓2～4MPa，65℃氫化至不再吸氫為止。冷卻、過濾，濾液以濃鹽酸調(diào)節(jié)ｐH值至2～3，減壓濃縮，所得殘留物以無水乙醇分散、結(jié)晶，干燥，得白色固體10.6g，收率93.0％，純度99.35％（HPLC歸一化法）。

方法2：制備光學(xué)純度高的(S) 3 氨基吡咯烷二鹽酸鹽的新方法，該方法采用了低成本試劑，操作簡(jiǎn)便、可控性好，通過四步反應(yīng)即可獲得高光學(xué)純度的目標(biāo)產(chǎn)物，且收率高。技術(shù)方案如下：以反式 4 羥基 L 脯氨酸為原料，先經(jīng)脫羧反應(yīng)，再進(jìn)行N 叔丁氧羰基(N Boc)保護(hù)，羥基磺酰化，然后與疊氮化試劑發(fā)生SN2(雙分子親核取代反應(yīng))反應(yīng)，構(gòu)型反轉(zhuǎn)，經(jīng)過三苯基膦將疊氮基還原成氨基后，直接用濃鹽酸脫除N Boc保護(hù)，總共四步連鎖反應(yīng)得到式(I)目標(biāo)化合物。

具體地，反應(yīng)步驟包括：

(a)反式 4 羥基 L 脯氨酸溶于溶劑中，同時(shí)有催化劑存在下，脫羧生成(R) 3 羥基吡咯烷鹽酸鹽II；

(b)中間體(R) 3 羥基吡咯烷鹽酸鹽II溶于溶劑中，在縛酸劑的存在下，與(Boc)2O(二碳酸二叔丁基甲酯)、甲基磺酰氯生成(R) 1 叔丁氧羰基 3 甲磺酰氧基吡咯烷III；

(c)中間體(R) 1 叔丁氧羰基 3 甲磺酰氧基吡咯烷III溶于溶劑中，與疊氮化試劑進(jìn)行SN2反應(yīng)，生成(S) 1 叔丁氧羰基 3 疊氮基吡咯烷IV；

(d)中間體(S) 1 叔丁氧羰基 3 疊氮基吡咯烷IV溶于溶劑中，與三苯基膦、濃鹽酸反應(yīng)，生成(S) 3 氨基吡咯烷二鹽酸鹽I。

主要參考資料

[1] 3-氨基吡咯烷鹽酸鹽的合成

[2] （S）-（＋）3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成研究

[3] CN201010604755.4(S)-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的合成方法