103766-25-2/關于吉美嘧啶的合成

【背景及概述】^[1][2]

替吉奧是抗腫瘤藥替加氟(tegafur)的一種改進型制劑，由日本大鵬藥品工業公司開發，1999年在日本首次獲準上市，商品名TS?1，含有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀三種物質。替加氟所產生的氟尿嘧啶在體內極不穩定，它易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶快速降解而失活。由于二氫嘧啶脫氫酶的活性及其mRNA數量存在著明顯的個體差異，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者間的變化幅度可高至77％，直接影響了抗腫瘤療效和臨床可用性。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，其三種組分的作用如下：FT是5-氟尿嘧啶的前體藥 物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-氟尿嘧啶。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶 脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-氟尿嘧啶的分解代謝，有助于長時間血中和腫瘤組織中5- 氟尿嘧啶有效深度，從而取得與5-氟尿嘧啶持續靜脈輸注類似的療效。Oxo能夠阻斷5-氟尿 嘧啶的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-氟尿嘧 啶在胃腸道的分布，進而降低5－Fu毒性的作用。替吉奧與5-氟尿嘧啶相比具有以下優勢：①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；②明顯減少藥毒性；③給藥方便。在日本，替吉奧于1999年被批準用來治療晚期胃癌，2001年被批準用來治療頭頸 部癌癥，2003年被批準用來治療結直腸癌，2004年被批準用來治療非小細胞肺癌。多年的臨 床應用證明，替吉奧是安全有效的抗癌藥物。據統計，日本晚期胃癌的化療，有80%以上的病 例使用替吉奧，治療有效率可達44.6%。

替吉奧中所含吉美嘧啶是一種強力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑。吉美嘧啶，化學名為5-氯-4 -羥基-2( 1H) -吡啶酮，別名Gimeracil，吉莫斯特，CDHP。吉美嘧啶體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶高約200倍，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物暴露時間而提高替加氟的抗腫瘤效力，同時降低用藥者對替加氟治療的個體差異程度。

【應用】^[3]

吉美嘧啶是替吉奧膠囊的一種成份，該藥首先由日本大鵬藥品工業株式會社研制，由替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸鉀3種成份組成，在日本獲準用于胃癌和頭頸癌的治療。吉美嘧啶為肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑，可競爭性的抑制5?FU的分解，使5?FU在血漿和腫瘤組織中更長時間的保持穩定的血藥濃度，綜上所述，一般認為，吉美嘧啶本身不具有抗腫瘤性，只是作為抗腫瘤藥物的輔助成份。

【合成】^[1][4][5]

方法1：以丙二腈為起始原料，經過4 步反應，文獻報導粗品總收率74%。

方法2：以丙二腈、原乙酸三甲酯和1，1-二甲氧基三甲胺為起始原料制備1，1 二氰基2 甲氧基4 (N，N 二甲基氨基) 1，3 丁二烯，經體積分數為80 %的冰醋酸環合得3 氰基4 甲氧基2(1 H)吡啶酮，再經NCS 氯代形成5 氯3 氰基4 甲氧基2(1H)吡啶酮，經質量分數為48%的HBr 水解得吉莫斯特。結果合成了吉莫斯特，總收率達65.6%，該工藝路線成本較低，反應條件溫和，操作簡便，容易實現工業化生產。

方法3：一種高純度吉美嘧啶的制備方法，采用2?羥基?4?甲氧基?3?氰基吡啶為起始原料，經氯化加成、水解二步反應得到吉美嘧啶柱前粗品；并包括如下步驟：

1）將吉美嘧啶柱前粗品溶于氯仿或含甲醇的氯仿溶液，加入硅膠柱，先用氯仿∶甲醇＝100∶4體積比配制的溶液洗脫柱床，然后用氯仿∶甲醇∶醋酸＝10∶1∶0.5體積比配制的溶液洗脫，待目標組分出現后，收集洗脫液，將收集得到的洗脫液濃縮后，得到吉美嘧啶粗品；

2）用含甲醇的氯仿溶解吉美嘧啶粗品，濃縮干；所述的含甲醇的氯仿，氯仿用量為吉美嘧啶粗品重量的5～40倍，氯仿含甲醇重量比為0～25％；

3）用甲醇溶解步驟2）所得品，過濾除去不溶于甲醇的雜質，濃縮干；甲醇的用量為吉美嘧啶粗品重量的2～20倍；

4）將步驟3）所得品加入有機溶劑，加熱溶解，常壓蒸餾出部分液體，冷卻下析晶，過濾，干燥，得到吉美嘧啶成品。

方法4：一種吉美嘧啶的合成方法。該方法產品收率高，成本低，操作簡單，特別適用于工業化生產。包含以下步驟

S1：3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制備：將3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮、冰醋酸加入到反應器中，降溫并攪拌，待溫度降至20 ℃以下時開始滴加磺酰氯，滴加完畢后，升溫至52±2℃，保溫50-54℃反應，TLC監控原料反 應完畢，降溫至20±3℃，攪拌2小時，過濾得白色固體，烘干得到3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮；

S2：吉美嘧啶的制備：將3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮和氫溴酸投入到反應器中，攪拌，加熱至回流 反應18h，降溫，減壓濃縮氫溴酸，加入去離子水攪拌至殘余固體全部溶清，加活性碳脫色，熱濾，保溫50±3℃，開始滴加40%的氫氧化鈉溶液調節PH值至pH=4±0.5，析出大量固體，降 溫至10-15℃，攪拌3小時，抽濾得吉美嘧啶。反應路線如下所示：

【主要參考資料】

[1] 唐田；彭江華；王彥青；陳學明；馮漢林；張麗娟；崔婧；于琳.一種高純度的吉美嘧啶的制備方法. CN201110364653.4，申請日2011-11-17

[2] 劉懷振；馬居良；關承泰.一種吉美嘧啶的合成方法. CN201610674757.8，申請日2016-08-17

[3] 趙志全.一種制備吉美嘧啶的精制方法. CN201110412035.2，申請日2011-12-12

[4] 郝玲花, 周潔, 孫延龍, 王友奇, & 曾昭鈞. (2005). 吉莫斯特的合成.瀋陽藥科大學學報,22(6), 420-421.

[5] 馬玉貞; 張廣洲. 吉美嘧啶及其關鍵中間體的制備.齊魯藥事, 2012, 31.3: 132-133.