103129-82-4 / 關于苯磺酸左旋氨氯地平的介紹

【背景及概述】^[1][2]

中國高血壓防治指南2010指出，鈣拮抗劑是高血壓人群降壓治療有效證據最充分的一類藥，采用了我國在高血壓領域研究的大量證據，具有鮮明的中國特色。鈣通道阻滯劑(CCB) 可分為4 類：①二氫吡啶類；②苯基烷胺類； ③苯并硫類；④二苯基哌嗪類。其中二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一。近年發現除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結構，而其對應體生物活性常常不同，甚至相反。

氨氯地平( amlodipine) 是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對映體，右旋氨氯地平幾乎無療效，因此，等量的左旋氨氯地平的療效是氨氯地平的2 倍。與氨氯地平相比，去掉了其右旋體，減輕了不良反應，安全性更高。且左旋氨氯地平作用時間長、谷峰比值高，現已廣泛地應用于臨床。苯磺酸左旋氨氯地平和人血清白蛋白的相互作用中，人血清白蛋白作為載體固有的特異性比和特異度都較高，具有高的親和力和特異性，并且能進行有效的藥物釋放使其履行特定的生物學活性。苯磺酸左旋氨氯地平目前臨床上已經被廣泛應用，通過國內外基礎及臨床研究發現能同時舒張腎出球及入球小動脈，能有效控制老年性高血壓，特別是腎性高血壓。該藥具有谷峰比值高、半衰期長、副作用等特點。

【適應癥】^[3]

（1）高血壓病，（2）心絞痛。

【規格】^[3]

2.5mg，5mg（以左旋氨氯地平計）

【用法用量】^[3]

（1）治療高血壓和心絞痛的初始劑量為2.5mg（半片），一日1次；根據患者的臨床反應，可將劑量增加，最大可增至5mg（1片），一日1次。

（2）本品與噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑合用時不需調整劑量。

【藥理作用】 ^[3]

1）本品為鈣內流阻滯劑（亦即鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道（慢通道）進入細胞。

2）本品直接舒張血管平滑肌，具有抗高血壓作用。

3）本品緩解心絞痛的作用機制尚未完全確定，但通過以下作用減輕心肌缺血：a）擴張外周小動脈，使外周阻力（后負荷）降低，從而使心肌的耗能和氧需求減少；b)擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈痙攣（變異型心絞痛）病人心肌供氧增加。

【藥代動力學】^[3]

口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小時血藥濃度達到高峰，絕對生物利用度約為64-80%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為35-50小時。每日一次，連續給藥7-8天后血藥濃度達穩態，苯磺酸氨氯地平通過肝臟廣泛代謝為無活性的代謝物，以10%的原形藥和60%的代謝物由尿液排出，血漿蛋白結合率約為97.5%。

【藥物相互作用】^[3]

1）本品與下列藥物的合用是安全的：噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、長效硝酸酯類藥物、舌下用硝酸甘油、非甾體類抗炎藥、抗生素和口服降糖藥。

2）對健康志愿者，本品與地高辛合用，未改變地高辛的血藥濃度或腎清除率；與西咪替丁合用時，本品的藥代動力學未發生改變。

3）體外研究資料表明，本品對地高辛、苯妥英、華法令或消炎痛的血漿蛋白結合率無影響。

4）對健康男性志愿者，本品與華法令合用，不影響華法令對凝血酶原時間的改變。

【不良反應】^[1]

左旋氨氯地平不良反應較輕，發生率較苯磺酸氨氯地平和硝苯地平等藥物顯著降低。研究發現，左旋氨氯地平不良反應少于氨氯地平，兩藥均可使紅細胞和血紅蛋白水平有所上升，患者應用左旋氨氯地平2.5 mg，血鉀水平有所下降，其發生機制有待于研究。左旋氨氯地平的耐受性好，頭痛、頭暈、疲勞、失眠、水腫、腹痛、心悸、面紅等不良反應較少見；皮疹、瘙癢、呼吸困難、消化不良、肌肉痙攣和乏力極少見，該藥極少有胸痛和心肌梗死等不良反應發生。近年相關國外報道，大劑量使用氨氯地平可引起牙齦肥大。我國還未發現相關左旋氨氯地平引起牙齦肥大的報道。

【注意事項】^[3]

1）肝功能受損病人的使用，與其他所有鈣拮抗劑相同，在肝功能受損時使用本品應十分小心。

2）腎功能衰竭病人的使用，腎功能損害患者可以采用正常劑量。

3）本品不被透析。

?【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

在無其他更安全的代替藥物和疾病本身對母子的危險性更大時才推薦使用本品。

【兒童用藥】^[3]

尚無本品用于兒童的資料。?

【老年用藥】^[3]

老年患者可用正常劑量。但開始宜用較小劑量，再漸增量為妥。

【制備】^[4]

一種高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法，包括以下步驟：

1）在氮氣保護下，將左旋氨氯地平溶于40~70℃的水中，然后加入苯磺酸的水溶液，左旋氨氯地平全部溶解后，再慢慢降溫，降溫過程中，析出片狀固體，過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平粗品，其中，水與左旋氨氯地平的質量比為10~30：1；

2）在氮氣保護下，將苯磺酸左旋氨氯地平粗品，溶于乙醇中，全部溶解后，然后滴加水，滴加水的過程中，析出固體，過濾，得苯磺酸左旋氨氯地平精制品，其中，乙醇、水與苯磺酸左旋氨氯地平粗品之間的量比關系為0.8~3ml：8~15ml：1g。

【主要參考資料】

[1] 洪劉; 劉廷筑; 吳立榮. 苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓及臨床應用展望.醫學綜述, 2014, 20.12: 2212-2214.

[2] 侯麗萍. "苯磺酸左旋氨氯地平的臨床應用進展."醫學綜述17.20 (2011): 3129-3131.

[3] 苯磺酸左旋氨氯地平片說明書

[4] 商艷梅；鄭忠輝；于小萍；張濱.高純度苯磺酸左旋氨氯地平的制備方法. CN201210136992.1，申請日2012-05-07