103060-53-3 / 達托霉素的作用機制

達托霉素是一種新型環脂肽類抗菌藥物，具有全新抗菌靶點和快速殺菌活性，可穿透生物膜，因其不導致菌體崩解，從而避免細菌內容物炎癥介質釋放引發的嚴重炎癥反應，在治療菌血癥、感染性心內膜炎、復雜皮膚軟組織感染等方面具有良好的臨床應用價值。達托霉素已作為醫保支付藥物被納入我國醫保藥物目錄（2019 版），用于有證據支持的金黃色葡萄球菌菌血癥（含右心心內膜炎）患者的治療。

作用機制

達托霉素主要作用于革蘭陽性菌細胞膜，在中性 pH條件下,達托霉素帶負電荷,其抗菌活性依賴于鈣離子。鈣離子能使達托霉素轉化為活性構象,更具有兩親性,有助于增強離子化的達托霉素與帶負電荷的磷脂相互作用。當達托霉素靠近細菌細胞膜時,其親脂端插入到細胞膜磷脂分子的脂肪酸鏈中,以非共價鍵的形式與細菌細胞膜不可逆地結合。隨后,在鈣離子的作用下,達托霉素寡聚化,在細胞膜上形成“離子通道”樣結構,使細胞內離子外流，細胞膜迅速去極化,RNA、DNA及大分子蛋白質的合成受阻,導致細菌死亡。

由于達托霉素是鈣離子濃度依賴型抗菌藥物，在鈣離子缺乏時，其抗菌活性很小或幾乎沒有，當鈣離子的濃度達到 1.25 mmol/L 時,藥物活性達到最大。達托霉素在殺滅細菌的同時并不使細菌溶解,炎癥反應相對較輕。

達托霉素抗菌譜

國內外研究均證明達托霉素對大多數臨床分離革蘭陽性菌株均具有抗菌活性，包括甲氧西林耐藥和不耐藥的葡萄球菌、萬古霉素耐藥和不耐藥的腸球菌、草綠色鏈球菌群以及β溶血鏈球菌等。達托霉素對革蘭陽性厭氧菌也有抗菌活性,對消化鏈球菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬有效且 MIC值較低。

Sader 等連續收集歐洲 34 所醫院2003—2009 年臨床分離的36769株革蘭陽性菌并進行達托霉素的體外藥敏檢測,證實達托霉素對金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌具有強的抗菌活性,且不受甲氧西林耐藥機制的影響。所有糞腸球菌對達托霉素敏感，萬古霉素敏感和耐藥的腸球菌均對達托霉素敏感，β溶血鏈球菌和草綠色鏈球菌群對達托霉素的敏感率分別為 100.0%、99.8%。收集中國17所醫院 2010—2011 年臨床分離的2679株革蘭陽性球菌,發現 MRSA、MRCNS、腸球菌，以及青霉素不敏感的肺炎鏈球菌和β溶血鏈球菌對達托霉素有的敏感率為 100%。

藥代動力學特點

達托霉素口服吸收差，靜脈注射4～12mg/（kg·d），每次給藥時間大于30min時藥動學基本呈線性。達托霉素主要分布在細胞外間隙，不易穿透血腦屏障及胎盤屏障。其表觀分布容積（Vd）約為0.1L/kg（0.096～0.101L/kg），與血漿蛋白（主要為血清白蛋白）可逆性結合,血漿蛋白結合率范圍為90%～93%。

當成人肌酐清除率<30 mL/min，正接受血液透析或持續非臥床腹膜透析時,血清蛋白結合率呈下降趨勢。成人中度肝功能損害（Child-PughClassB級）蛋白結合率與健康成人相似。達托霉素不被 CYP450 同工酶代謝，也不受劑量影響。該藥極少或者不發生代謝，主要通過腎臟排泄，78%以原型隨尿液排出，6%隨糞便排出。因此其毒性小可能與代謝特點有關,也不被代謝阻滯劑或競爭拮抗劑所改變,不存在可預見性的代謝性相互作用。

達托霉素可被血液透析和腹膜透析清除，消除半衰期（t1/2）約為 8 h（7.7～8.1 h）。腎損害患者中 t1/2延長，嚴重腎損傷或終末期腎病的患者,t1/2延長至 2～3 倍,需調整劑量。輕至中度肝功能損害者則無須調整劑量。目前尚缺乏達托霉素在嚴重肝功能損害（Child-Pugh Class C 級）患者中藥代動力學的評價。

藥效動力學特點

達托霉素屬于濃度依賴性抗菌藥物，Cmax58μg/mL，AUC494ug.h/ml，抗菌活性與濃度-時間曲線下面積/最小抑菌濃度（AUC/MIC）比值有關。由于肺泡含有復雜的蛋白和脂類化合物構成的表面活性物質,大大降低了達托霉素的療效，因此不推薦其用于肺炎治療。