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我叫對乙酰氨基酚，跟許多同類一樣，我的出生也經歷了各種磨難和波折，好在我都撐過來了。歷經130年的成長，如今我已成為世界上應用最廣泛的藥物之一，在藥物界聲明顯赫，我的解熱作用可以跟大名鼎鼎的阿司匹林相媲美。
但你真的了解我嗎？
在我出生之前發生過很多故事，時間已經太久遠，有些已記不太清楚了。關于我的父輩——乙酰苯胺和非那西丁他們的事跡，想必讀者也知道一些吧。
故事要從一家診所講起。
1884年，在當時德國Strasbourg地區的一家診所里，兩名助理醫師A. Cahn和P. Hepp正在為一名寄生蟲感染發熱的患者發愁。他們請教了診所里著名的Adolf Kussmaul教授，決定嘗試“萘”這種腸道殺菌劑來治療這名患者，但這種藥的治療效果卻令人失望，寄生蟲并沒有被清除。然而，在治療過程中，兩位醫師發現在病人用藥后體溫很快下降。這種現象引起了他們的注意，因為之前并無這種藥物有退熱作用的記載。后來，經過追查發現，當地藥房提供給他們的并非“萘”，而是乙酰苯胺！
大概，機會總是會眷顧那些具有探索精神的人。Cahn和Hepp隨后在兔子和狗的身上試驗了乙酰苯胺，欣喜地發現它雖然作用時間短，卻有可靠的退熱效果，并且沒有觀察到急性毒性反應。于是，兩位年輕的醫師又嘗試將乙酰苯胺用于24名病人，發現它與安替比林同樣有效，并且大多數病人耐受性良好。在使用中唯一發現的問題是病人的皮膚會變藍，但這一現象起初并沒有引起重視。
之后，Strasbourg地區附近的一家小公司Kalle為兩位醫師生產了大量乙酰苯胺，隨著藥物的廣泛應用，出現了越來越多“藍色皮膚”患者。后經證實，這源自于苯胺類藥物的血紅蛋白毒性——“高鐵血紅蛋白血癥”。此后科學家們便開始尋找更加安全的化學物質。
1913年，O. Hinsberg合成了非那西丁，并與A. Kast一起證實了該藥與乙酰苯胺作用相同但毒性較低。當時拜耳和其他公司擁有大量的對硝基苯酚（苯胺類染料的合成副產物），可以很容易地還原成非那西丁，因而非那西丁的成本很低。或許正是因為如此，拜耳的領導C. Duisberg曾說，O. Hinsberg和A. Kast發現非那西丁純屬運氣。
然而，O. Hinsberg和拜耳的首席化學家A. Eichengrun卻不贊同這一觀點，他們認為非那西丁的發現是經過深入思考，采用全合成的方法得到的。
現在，誰對非那西丁的發現貢獻更大似乎已經不重要了，非那西丁最終成為了一種被廣泛應用的藥物。
非那西丁之父（O. Hinsberg照片未找到）
在20世紀50年代以前，阿司匹林（1899年）、安替比林（1884年）和非那西丁（1913年）主導了鎮痛藥市場。
隨著歐洲經濟復蘇，瑞士的傳統手表業獲得了巨大發展。機械表的裝配主要由女性完成，精細而復雜的裝配工作帶來了頭痛和疲勞。人們發現休息、咖啡、黃油面包，以及混入黃油面包的“頭痛藥片”是治療這種疼痛和乏力的有效方法。 “散利痛?”是當時主要的頭痛藥，與現在的成分不同，當時的散利痛是由咖啡因、非那西丁、異丙安替比林和巴比妥組成。
當時瑞士的一些老年女性在咖啡店享用咖啡時，會習慣性地從服務員那里直接獲取頭痛藥片，與咖啡一起飲用。頭痛藥片主要成分通常為非那西丁（或安替比林、異丙安替比林）、阿司匹林和咖啡因。這些習慣也加劇了鎮痛藥的濫用。
人們都認為這些藥物或混合物是安全而令人愉悅的，并沒有危害，然而，事實證明這是一個多么重大的錯誤！
鎮痛藥的濫用最終導致了嚴重的后果。瑞士的科學家發現，巴塞爾及附近地區的人們間質性腎炎的發病率逐漸增加。起初，他們認為這是一種“疾病”（更確切的講，應該是一種慢性中毒）。這種“疾病”常常發生于年輕（30-50歲）女性（許多從事手表業工作），最初為輕度高血壓，后來發展為間質性腎炎伴隨皮膚色素沉著，以及死于心肌梗死和/或心功能不全。Spuhler和Zollinger懷疑與環境有關，并且發現大多數病例都有慢性頭痛且長期服用頭痛藥。然而，這兩位科學家并沒有意識到間質性腎炎和鎮痛藥間的因果關系。直到1957年，S. Moeschlin最先指出了散利痛濫用與腎衰之間的關系，也就是在這之后不久，鎮痛藥腎病才引起了人們的注意，報道也越來越多。
這三位科學家發現了鎮痛藥物誘發的腎損傷
（非那西丁導致的腎損傷）
來源：550 Jahre Universit?t Basel(Festschrift), Der Spiegel, Juli 1958 and Who is Who: Kantonsspital Basel, CH, 1991)
瑞士和許多其他國家的科學家研究發現，非那西丁是導致間質性腎炎、高血壓和死亡的主要罪魁。后來，從20世紀50年代開始，我才開始取代非那西丁。我的成長也并非一帆風順，各位且聽我慢慢道來：
回到1890s那個年代，阿司匹林、非那西丁和安替比林讓制藥公司們賺得盆滿缽滿，這同時也促使了鎮痛藥物的研發。
拜耳公司最先合成出了我，拜耳公司也曾向著名的藥物學家J. Von Mering尋求關于我的建議，而恰恰是這位藥物學家讓我的成長陷入低谷。根據J. Von Mering教授的經驗，他認為我的療效并不優于非那西丁，甚至還保留了乙酰苯胺的一些不良反應，例如高鐵血紅蛋白血癥。（后來發現，這一不良反應是由其他雜質造成的。）然而，J. Von Mering教授的這一意見間接導致了非那西丁在20世紀50年代前的大賣。
當時美國的科學家們重新研究了非那西丁的代謝。Lester和Brodie等科學家們印證了Hinsberg和Treupel的最初結論：我是非那西丁的主要活性代謝產物。
Brodie堅信，我比非那西丁更加安全有效，因為非那西丁可產生苯胺，而我不會。基于當時的研究資料，科學家們認為我是一種更好的藥物，既不會導致高鐵血紅蛋白血癥，又保留了非那西丁的解熱鎮痛作用。然而，事實并非如此簡單，直到1966年，我的肝毒性一直被人們所忽略。
吶，就是這兩位科學家發現了非那西丁的代謝機制，還極力挺我，認為我更安全。
來源：Wikipedia, The AMINCO-Bowman SPF: Biography Section
禁用非那西丁后，我的市場份額日益增長。盡管后來非甾體抗炎藥（NSAIDs）不斷上市，但這些藥物具有胃腸道毒性、腎臟損害、出血、哮喘樣反應以及心血管毒性等問題，因而在低鎮痛劑量時，它們的接受度不及我。阿司匹林因為可引起瑞夷綜合征而禁用于兒童，這也促使我在孕婦及兒童中得到廣泛應用。安乃近曾作為我的替代品，但由于罕見的粒細胞缺乏不良反應而在許多國家被禁用。
在安全性方面，我似乎完勝了其他所有競爭對手，然而，事實真的如此嗎？
隨著越來越廣泛的應用，在許多歐美國家，我逐漸成為引起急性肝衰竭的主要原因。
我的代謝主要通過與葡萄糖醛酸和硫酸結合，形成無毒性物質經腎臟排出，約有4-5%的藥物則是在CYP450酶（尤其是CYP2E1和CYP3A4）作用下形成活性醌類物質NAPQI。NAPQI可通過與谷胱甘肽結合而失去毒性，然而，當我被攝入過量時，主要代謝途徑飽和，大量的我轉由CYP450酶系代謝導致谷胱甘肽被迅速消耗，未結合的NAPQI與肝細胞大分子結合而導致肝細胞損傷和壞死。
除了被人們熟知的肝毒性，我還有腎毒性，主要跟我與谷胱甘肽的結合產物有關。此外，NAPQI還可刺激肺部炎性因子的釋放，從而導致哮喘發作。由此可見，我絕非無害。
苯胺類藥物的發展歷經了130年，回顧這段歷史，我們會佩服兩位助理醫師最初的堅持，會嘆息藥物濫用帶來的惡果，會慶幸科學家們的不懈探索。
任何藥物都不是盡善盡美的，我也一樣，雖然已經成為世界上應用最廣泛的藥物之一，但也沒有逃脫毒性的命運，下一步，我會走向何方呢？
參考文獻：K. Brune, B. Renner, G. Tiegs. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions[J].Eur J Pain 19 (2015) 953--965.