102767-28-2 / 左乙拉西坦的適應癥

背景及概述^[1][2]

癲癇作為僅次于腦血管病的第二大難治愈性的疾病，嚴重影響著人類的健康。據統計，每年有數百萬人患癲癇。因此，作用機理特殊，起效迅速，具有優異的耐受性和安全性的抗癲癇藥物具有廣闊的發展潛力。左乙拉西坦(Levetiracetam)，是優時比制藥公司(USB)首先開發的抗癲癇藥，其生物利用度較高，藥動學呈線性，蛋白結合率低，且代謝不依賴于肝細胞色素P450等，使其成為較安全的藥物。化學名：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子量：170.21，CAS：102767-28-2。有研究報道了一種左乙拉西坦的合成方法，該路線以(S)-2-氨基丁酰胺為起始原料，以乙醇為溶劑，在碳酸鉀作用下與4-氯丁酰氯反應得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺，然后在強堿如氫氧化鉀等作用下環合生成左乙拉西坦。該制備方法獲得的產品純度相對不高，羰基α位易發生消旋化產生對映異構體雜質，且后續的純化中不易除去，影響產物光學純度。

藥理作用^[2]

左乙拉西坦對由點燃和化學誘發的廣間性發作動物模型非常有效，確切的抗癲癇機制尚不明，但與傳統抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮抑制性神經遞質系統不同，在治療濃度時并不影響裁基丁酸能和谷氨酸能神經元介導的突觸傳導。其抗癲癇機理可能為：1）抑制海馬區錐體神經元高電壓激活的型每通道。2）作用于突觸囊泡蛋白，通過調節突觸囊泡的泡外分秘功能和突觸前神經遞質的釋放，從而抑制癇性放電。3）反轉受體推抗劑的負性變構，對能和甘氣酸能神經元的抑制，間接地增強和甘氧酸的中樞抑制作用。4）阻斷大腦皮層受體下調并將下調的受體滯留于海馬區而增強對神經元回路的抑制作用。最新研究表明，左乙拉西坦還可在突觸前阻斷神經遞質釋放，但確切機制不明，可能是通過與選擇性表達于神經末梢突觸前膜的某種蛋白結合而發揮作用。5）可通過減少紅藻氨酸鹽氣基經曱基惡唾丙酸誘導的電流及降低微興奮性突觸后電流的幅度及頻次調節大腦皮層的受體。

藥代動力學^[4]

左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個體內和個體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理節奏差異。本品的藥代動力學研究顯示健康志愿者和病人的藥代動力學數據具有可比性。

適應證^[3]

左乙拉西坦可單用或聯合用于成人部分性癲癇發作，也可用于成人全身性發作。也可用于其他原因(如腦炎、腦缺氧等)引起的肌陣攣。

用法用量^[3]

左乙拉西坦用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療。成人和青少年(12～17歲)體重>50kg，起始劑量每次500mg，2次/d。可增加至每次1500mg，2次/d。4～11歲的兒童和青少年(12～17歲)體重<50kg：起始劑量是每次l0mg/kg，2次/d。最多至30mg/kg，2次/d。劑量變化應以每2周增加或減少10mg/kg，2次/d。腎功能不全患者需根據肌酐清除率調整劑量。

不良反應^[3]

①血液系統：可出現貧血、白細胞減少等。②中樞神經系統：可出現嗜睡、無力、頭痛、眩暈、健忘、共濟失調、幻覺、激動、淡漠、焦慮、抑郁等。③內分泌/代謝：可出現體重增加。④胃腸道：可出現腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐等。⑤眼：可出現復視和弱視。⑥呼吸系統：可出現咳嗽加重、咽炎、鼻炎、支氣管炎等。⑦皮膚：可出現淤斑和皮疹。⑧肌肉骨骼系統：可出現關節痛和背痛。⑨其他：突然停藥可出現停藥反應。

注意事項^[3]

肝功能不全者慎用；孕婦及哺乳婦女禁用。服藥后不宜駕駛和操作機器。

藥物互相作用^[4]

1.體外數據顯示：治療劑量范圍內獲得的高于Cmax水平的濃度時左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細胞色素P450、環氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現藥代動力學相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。

2.左乙拉西坦血漿蛋白結合率低(<10%)，不易產生因與其他藥物競爭蛋白結合位點所致臨床顯著性的相互作用。

3.臨床藥代動力學研究(苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒)和安慰劑對照臨床試驗中，通過藥代動力學篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學相互作用。

4.左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物(AEDs)間的藥物-藥物相互作用：

(1)苯妥英+左乙拉西坦(每日3000mg)對難治性的癲癇病人，苯妥英藥代動力學特性不產生作用。苯妥英的應用也不影響本品的藥代動力學特性。

(2)丙戊酸鈉+左乙拉西坦(1500mg，每日2次)不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學特性。丙戊酸鈉500mg，每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿

(3)清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物的暴露水平和排泄。

(4)對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物(卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉)的血清濃度進行了評估，數據顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。

制備^[1]

一種左乙拉西坦的制備方法，其包括以下步驟：

步驟1：酯化反應

向500L反應器中加入L-2-氨基丁酸18kg(174.55mol)、無水甲醇90L(5v/w)，25℃下滴加氯化亞砜27.0kg(226.9mol)，大概滴加1h，控制溫度不超過40℃，溶液由渾濁變為溶清。滴加完畢，升溫回流反應2h，TLC檢測(點樣1次，展開劑：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-1＝0.3，RfSM1-2＝0.9)，反應畢50℃減壓蒸除溶劑，使用9L(0.5v/w)丙酮帶干殘留溶劑；旋干物加入72L(4v/w)丙酮10℃打漿1h，過濾，用9L(0.5v/w)丙酮淋洗。濾餅35℃減壓干燥至恒重，得到白色固體(SM1-2)18769.3g，收率70％。

步驟2：氨解反應

向500L反應器中加入氨水74.8L(4v/w)，攪拌降溫至-10～-5℃，加入SM1-218.7kg(121.74mol)，控制溫度-10℃～-5℃反應36h，TLC監測(展開劑：二氯甲烷/甲醇＝2/1加3滴三乙胺，RfSM1-2＝0.8，RfSM1＝0.6)，反應完畢60℃減壓蒸除溶劑(旋出70％左右的水v/v)，旋干物加入56L(3v/w)丙酮10℃打漿1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗濾餅；濾餅用56L(3v/w)丙酮10℃再次打漿1h，9L(0.5v/w)丙酮淋洗濾餅。過濾，濾餅35℃減壓干燥至恒重，得到白色固體(SM1)14848g，收率88％。

步驟3：酰化反應

向500L反應器二氯甲烷262.7kg、無水硫酸鈉18250.0g(128.5mol)、四丁基溴化銨1.73kg(5.37mol)、SM114840.0g(106.8mol)，攪拌混勻，降溫至-5℃左右，直接加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控溫0℃左右，升溫不是很明顯)，加畢，溫度降至-5℃左右，滴加19625.0gSM2和31.16kg二氯甲烷混合液，控制溫度-5～0℃(升溫明顯)。約2h滴加完畢，直接取樣1mL二氯甲烷稀釋后TLC檢測(點樣1次，展開劑：二氯甲烷/甲醇＝5/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反應畢。

步驟4：關環反應

平分三次批向上述反應體系中加入KOH(95％)粉末17.99kg(320.7mol)(控溫在0℃左右)約1h，控制溫度-5～0℃反應2h，取樣1mL二氯甲烷稀釋TLC監測(點樣1次，展開劑：乙酸乙酯/丙酮＝3/1，RfI＝0.5，RfII＝0.7)，反應畢，分三次加入11.28kg冰乙酸(控溫在0℃左右)，22.2kg硅膠，攪拌1h，過濾，濾液加入1.04kg冰乙酸調pH值至弱酸性。濾液35℃減壓濃縮，向殘余固體物中加入乙酸乙酯14.84L濃縮旋干，向固體加入7.42L乙酸乙酯25℃打漿1h，過濾，3L乙酸乙酯淋洗固體45℃鼓風干燥至恒重，得左乙拉西坦粗品12.7kg，粗品收率70％。

步驟5：精制

向100L反應器中加入左乙拉西坦粗品12500g，62.5L(5v/w)丙酮，加熱回流至全部溶解，趁熱過濾，35℃旋干濾液，向固體中加入50L丙酮/水(20：1，4v/w)45℃加熱之全部溶解，加入625g活性炭攪拌1h，趁熱過0.45μm濾膜(溶劑會揮發，壓濾可能導致收率有所降低)，濾液放-20℃析晶16h，過濾，放置35℃減壓干燥至恒重，得白色晶體10kg，精制收率80.6％。

主要參考資料

[1] CN201811099818.8一種左乙拉西坦的制備方法

[2] 左乙拉西坦合成工藝的研究

[3] 新編婦幼專科用藥速查手冊

[4] 左乙拉西坦片說明書