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【背景及概述】[1][2]
阿爾茲海默(Alzheimer' s disease ，AD)又稱早老性癡呆，是一種以進行性記憶和認知功能缺損為特征的多病因因素參與的神經退行性疾病。我國65 歲以上的北方城鎮居民AD 的患病率為6.9%，接近歐洲6.4 %和日本7.0%，AD 已成為老年人群中繼心血管病、惡性腫瘤、中風之后的第四大殺手 。隨著人均生存年齡的延長，AD將給社會和醫療保健系統帶來沉重負擔。AD 的典型癥狀
與腦內膽堿能功能缺陷有關，病理改變以老年斑(SP)和神經纖維纏結(NFT)為特征。血管性癡呆(VD)的病理改變主要為廣泛性腦動脈硬化及腦梗死。AD 和VD 兩者在流行病學、病因學、病理學、發病機制及臨床表現上存在諸多交叉性。大量證據表明，AD 和VD 的許多共同誘因，如老齡化、腦血管病變、腦外傷、高血壓、低血壓、動脈粥樣化等，都能損害或減少腦血流循環功能，導致膽堿能神經遞質水平降低和某些敏感腦區神經元、突觸丟失等。目前開發的治療AD 有效藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑不僅對AD 患者的癥狀有一定的療效，也能改善VD 病人的記憶障礙。研究表明，細胞凋亡和氧化應激參與了AD 和VD 的病理過程，自由基引起的氧化損傷被認為是不同原因誘發神經退行性疾病的最后共同通路，這些疾病除了AD 和VD，還包括動脈粥樣硬化、腦缺血、癲癇、肌萎縮側索硬化、帕金森氏癥等，提示對抗細胞凋亡和氧化應激的藥物有可能阻止上述疾病的病程發展。發生于胚胎期與新生兒期的腦缺血缺氧損傷的幸存患者，可產生不同程度的智力障礙、腦癱及感覺運動功能失調等，嚴重影響患兒的健康生長及其家庭的。迄今臨床實踐中仍未找到有效的治療策略。近年動物試驗表明，治療AD 的藥物石杉堿甲對它可能有治療前景。
石杉堿甲(Huperzine A)是從石松科植物千層塔中分離到的一種高效、高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑. 藥理實驗表明，石杉堿甲與美國食品藥品監督管理局批準的同類藥物相比，具有作用時間長、易透過血腦屏障及口服生物利用度高等多種優點。
【適應癥】[3]
1. 用于良性記憶障礙，提高患者指向記憶、聯想學習、圖像回憶、無意義圖形再認及人像回憶等能力。
2. 對多型癡呆和腦器質性病變引起的記憶、認知功能及情緒行為障礙亦有改善作用。
3. 亦可用于重癥肌無力。
【規格】[4]
片劑：50μg；200μg。注射劑：1ml：0.2mg。
【用法用量】[4]
口服：每次100～200μg，bid。日劑量不超過450μg。而阿爾茨海默病、血管性癡呆的療程需更長，或遵醫囑。
【藥理作用及作用機制】 [5]
石杉堿甲系由石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，是一強效的膽堿酯酶可逆性抑制劑，其作用特點與新斯的明相似，但作用維持時間比后者為長。動物實驗表明，本品對真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制，抑制強度是假性膽堿酯酶的數千倍；抑制方式為競爭性和非競爭性的混合型抑制，與單純競爭性抑制劑有顯著不同；易通過血腦屏障進入中樞，兼有中樞及外周治療作用；有效時間長；從胃腸道吸收良好；安全指數大；穩定性好。對乙酰膽堿酯酶(AChE)的抑制強度進行了不同藥物間的效價比較，結果為：本品>毒扁豆堿>新斯的明>石杉堿乙>加蘭他敏。本品加強間接電刺激神經引起的肌肉收縮振幅作用，以及增強大鼠的記憶功能的作用均強于毒扁豆堿，但毒性低于毒扁豆堿，作用時間長。
急性毒性試驗：小鼠腹腔注射的LD50為1.8mg/kg。亞急性毒性試驗，給予相當于臨床劑量的45倍，6個月，結果無明顯毒副反應。此外，也未見致畸、誘變作用。
靜脈注射或口服：腎、肝含量最高，其次是肺、脾、腎上腺、心和腦。24小時后，各臟器內含量已接近微量，少量藥物可以經胎盤進入胎兒。本品給藥后主要通過腎臟排出，24小時排出給藥的73.6%。
【藥代動力學】[2]
嚙齒類動物和健康青年志愿者的藥物動力學研究表明，口服石杉堿甲后吸收迅速，在體內分布廣泛，以中等速度從體內消除。大鼠口服或靜脈注射3H -石杉堿甲后的藥物動力學為開放型二房室模型。口服石杉堿甲的生物利用度96.9 %。放射性活性在小鼠的腎臟和肝臟內分布最高。靜脈注射3H -石杉堿甲24h 后，從尿中排出量為劑量的73%。24h 內放射性自糞便排出的量為劑量的2.8 %。3H-石杉堿甲經體內處置后，以原型和水溶性較大的代謝產物排出。小鼠放射自顯影的研究表明，3H -石杉堿甲分布在各個腦區，在皮層額頂葉、紋狀體、海馬及伏隔核腦區分布較為集中。
健康志愿者口服石杉堿甲的藥代動力學研究表明，以帶有紫外檢測器的反相高效液相色譜儀檢測石杉堿甲各時程的血漿內濃度，口服石杉堿甲后的血漿濃度變化符合一室開放模型的一級動力學。石杉堿甲在體內能快速吸收，且分布廣泛。石杉堿甲的半衰期比他克林或毒扁豆堿至少長4～17 倍
【不良反應】[4]
不良反應偶見惡心、頭暈、耳鳴、腹痛、肌束顫動、視力模糊等，大劑量用藥后可出現胃腸道不適 (如嘔吐、乏力、出汗等)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
孕婦慎用。
【注意事項】[4]
1. 嚴重心動過緩、癲癇、低血壓、心絞痛、哮喘以及腸梗阻患者禁用。
2. 石杉堿甲用量有個體差異，一般應從小劑量開始給藥。
3. 如出現明顯不良反應，減少劑量后癥狀可緩解或消失。嚴重者可用阿托品對抗。
【合成】 [6]
方法1：以乙酰乙酸乙酯為起始原料，用已知的方法合成了化合物3，進而在此基礎上合成了中間體2-甲氧基-6-羰基-7，8-二氫-5-喹啉羧酸酯(7)，然后在堿性條件下與異戊烯醛發生串聯反應得到三碳橋環化合物8。 隨后甲磺酸酯化，再消除形成環內雙鍵化合物10，然而這一步消除反應的收率比較低，僅為30%. 后再經Wittig 反應構筑環外雙鍵，但所形成雙鍵的構型大部分為非理想的順式.最后經Curtius 重排和去保護完成外消旋化石杉堿甲的全合成。此路線中有多步反應涉及立體性問題，因而總產率不到1%。
方法2：以2-環己烯酮(29)為原料，首先通過:Baylis-Hillmann 反應進行羥甲基化，隨后TBS 保護得到30，然后與片斷31 進行對接得到化合物32。化合物32在Luche 條件下還原羰基得到化合物33，隨后在鈀試劑催化下發生Heck 反應，得到相應構型的產物34 和35. 35 再經過一系列的轉化得到中間體10，最終合成了石杉堿甲的消旋體。此合成路線雖為匯聚合成，但線性步驟長達19 步，因此合成效率比較低下，不易大量制備。
方法3：首先利用反Aldol 裂解反應使中間體105 開環再氧化形成吡啶酮環，然后用中間體異丙烯基環丁烷113 進行串聯反應，即其在酸性條件下形成亞胺，再發生分子內氮雜Prins 反應同時伴隨環丁基甲基陽離子誘發的定向裂解反應高效地給出三碳橋環骨架28，進一步合成石杉堿甲。
【主要參考資料】
[1] 劉小林, 程春榮, 曹威, 魏海燕, & 童萼塘. (2006). 石杉堿甲的藥理作用與臨床應用研究進展.醫藥導報,25(2), 90-95.
[2] 章海燕; 唐希燦. 石杉堿甲: 具有治療神經退行性疾病的前景藥物.上海醫藥, 2003, 24.3: 112-120.
[3] 新編臨床藥物學
[4] 臨床處方藥物
[5] 案頭用藥參考
[6] 鄭書巖; 郁春輝; 沈征武. 石杉堿甲的合成研究進展.有機化學, 2013, 33.11: 2261-2270.