102518-79-6 / 石杉堿甲藥理作用（二）神經保護作用

石杉堿甲（Hup A）除了顯著的膽堿酯酶抑制作用外，還有廣泛的神經保護作用。其保護作用亦對AD治療和對抗神經毒性物質的損害起到重要作用。

1 抗炎作用及對大鼠神經干細胞的保護

Bcl-2蛋白家族中促凋亡和抑凋亡兩類蛋白的比例決定細胞在受到凋亡信號刺激后是否發生凋亡。當Bcl-2/Bax值降低，Bax形成同源二聚體誘導細胞凋亡；而當Bcl-2/Bax值增高時，Bax與Bcl-2形成異源二聚體，實現Bcl-2抑制細胞凋亡的功能。朱寧等1在大鼠實驗中發現，神經干細胞在Aβ1-42介導的炎癥反應刺激下，Bcl-2和Bax表達量是各組中最高的，而Bcl-2/Bax值是各組中最低的。Hup A預處理小膠質細胞后，液相芯片檢測發現炎癥因子分泌減少，同時，Bcl-2/Bax值顯著高于Aβ組，產生抑制神經干細胞凋亡的作用 。Western blotting和流式細胞術檢測結果均提示Hup A可抑制神經干細胞的凋亡。

2 對抗有機磷神經毒性作用

Hup A對抗有機磷中毒的主要機制是：Hup A提前給藥先與乙酰膽堿酯酶可逆的結合，從而防止了有機磷化合物與乙酰膽堿酯酶產生的不可逆的結合。與其他已使用的可逆性膽堿脂酶抑制劑如溴化吡斯的明相比，Hup A具有兩大優點：一方面，Hup A可通過血腦屏障，從而能夠保護大腦內乙酰膽堿酯酶。另一方面，丁酰膽堿酯酶和羧酸酯酶則可能是內源性有機磷清除劑，Hup A能夠選擇性抑制血漿紅細胞乙酰膽堿酯酶，而對丁酰膽堿酯酶沒有抑制作用，所以Hup A的選擇性有助于有機磷中毒的預防。

3 對抗谷氨酸鹽毒性

谷氨酸鹽是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的激動劑，NMDA受體被激動能夠增加鈣離子向神經元內流，而鈣離子濃度過高會導致細胞死亡。Hup A可以降低谷氨酸鹽對神經細胞的毒性并提高細胞存活率，尤其對成熟神經元細胞保護作用最強，因為成熟神經元細胞中NMDA受體數量較多。對抗谷氨酸鹽機制有可能為NMDA受體激動后，Hup A阻斷其信號傳導通道下游某處，從而防止了谷氨酸鹽導致的細胞死亡，另外Hup A對神經細胞的保護作用也可能有谷氨酸受體介導的參與。

4 對抗氧化應激

Hup A能夠保護神經元細胞對抗β-淀粉樣蛋白產生的毒性，并提高超氧化物歧化酶(SOD)的產生。體外培養的大鼠原生代皮質細胞在Aβ25-35(β-淀粉樣蛋白碎片第25～35氨基酸殘基)條件下孵育，可以觀測到細胞的凋亡，細胞生存能力明顯下降，神經元細胞形態的改變和其DNA碎片。提前給藥Hup A能夠明顯的提高細胞存活率和防止細胞核碎裂。其機制是Hup A通過抑制活性氧簇(ROS reactive oxygen species)的形成和caspase-3酶的活性。

5 抑制NO的神經毒性

研究表明，NO能夠抑制人體神經細胞瘤SK-N-SH系細胞的生長和誘導細胞的凋亡。用Hup A、銀杏苦內酯A和B能夠阻斷硝普鈉(NO供體)對SK-N-SH系細胞的凋亡和生長抑制作用。此外，Hup A和銀杏苦內酯A和B還能抑制小鼠膠質細胞的NO的產生及人和鼠星形膠質細胞的NO的產生。

以上內容來源：

1.朱寧等.石杉堿甲的抗炎作用及其對大鼠神經干細胞的保護作用.2013,29(7):1160-1162.

2.張磊等.石杉堿甲的研究進展.中草藥.2005,36(9):1422-1426.