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二茂鐵在有機合成、材料科學、生物醫學研究等領域發揮著重要作用。具有平面手性的二茂鐵尤其適合作為不對稱催化的配體或催化劑。因此，在二茂鐵主鏈上引入平面手性基團有重大意義。中國科學院上海有機化學研究所游書力研究員團隊近日在Cell Press旗下Trends in Chemistry期刊上發表綜述，闡述了二茂鐵對映選擇性C-H鍵功能化的最新進展：即利用鈀、銥、銠、金、鉑和鎳催化C–H鍵功能化反應合成平面手性二茂鐵。這些研究成果為平面手性二茂鐵的設計與合成提供了豐富的依據。
亮點：
平面手性二茂鐵作為支架廣泛應用于合成高效配體和催化劑；
過渡金屬直接催化C-H鍵官能化為合成平面手性二茂鐵提供了一種簡單、方便、高效的方法。與非對映選擇鄰位導向金屬化反應(DoM)、對映選擇DoM和手性拆分等傳統方法相比，該類方案具有顯著優勢；
適宜催化體系的發展使得從二茂鐵制備具有對映選擇性的C-C鍵體系成為可能。廉價金屬催化劑的發現進一步提高了此類方案的實用性；
不對稱C-H鍵功能化得到的各種平面手性二茂鐵產物為設計和合成不對稱催化體系的高效配體和催化劑奠定了基礎。
近幾十年來，人們對平面手性二茂鐵的不對稱合成進行了廣泛研究。常用的策略包括非對映選擇臨位導向金屬化(DoM)、對映選擇性DoM和去對稱化。然而，這些方法往往依賴于預先設置的手性助劑或化學計量比的手性堿。由于多數情況下使用了金屬有機試劑，官能團耐受性差和原子利用率低等問題阻礙了這些方法的進一步發展。相比之，催化不對稱合成反應能夠更直接有效地合成平面手性二茂鐵結構。
利用Pd(II)催化二茂鐵進行不對稱C-H鍵功能化的主要研究如圖1所示。2013年，You團隊利用空氣作為終端氧化劑，實現了二烷基氨基甲基二茂鐵衍生物與芳基硼酸的不對稱C–H芳基化反應(圖1A). 并指出該反應是在內部堿協助下，通過金屬化-去質子化協同作用(CMD)選擇性裂解二茂鐵1a中的C–H鍵而生成Pd(II)中間體A。然后，中間體A經苯基硼酸金屬轉移反應轉化為中間體B，再還原消除B生成產物3a，同時釋放Pd(0)物種及被空氣氧化生成Pd(II)物種，完成催化循環。同年，Wu和Cui團隊分別使用類似策略，獨立報道了不對稱氧化Heck反應(圖1B). 諸如丙烯酸酯、苯乙烯衍生物、乙烯基環己烷等各種烯烴都適合于該反應，并且產率高，對映選擇性好。You團隊利用空氣為氧化劑，實現Pd催化的二烷基胺甲基二茂鐵與二芳基炔烴的不對稱C–H環化反應(圖1C)。2014年，Wu、Cui等人開發了鈀催化二烷基氨基甲基二茂鐵與1,2-二酮的對映選擇性C–H酰化反應(圖1D). 2015年，You團隊開發了二茂鐵與雜芳烴的不對稱二重C–H氧化交叉偶聯反應(圖1E)，并在2019年進一步研究發現，在Pd(II)催化的二烷基甲基二茂鐵不對稱C-H/C-H交叉偶聯反應中，惡唑和噻唑是合適的底物(圖1F). 2020年，Wu、Cui報道了在鈀催化鄰位烯基化反應中，羧酸可作為弱配位導向基團，以合成平面手性1,2-二取代二茂鐵羧酸衍生物(圖1G). 2018年，Jin，Xu等人首次使用催化量的L-叔亮氨酸作為手性非穩態導向基團實現二茂鐵酮的鈀催化對映選擇性C–H芳基化反應(圖1H)。反應可能于底物10a和L-叔亮氨酸生成C開始，經去質子化和金屬絡合后，通過CMD生成中間體D。D隨后與碘苯氧化加成生成Pd(IV)中間體E，經還原消除得到芳基化物F，并釋放Pd(II)催化劑。最后，亞胺經過水解步驟生成產物11a和L-叔亮氨酸。
▲圖1 Pd(II)催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化
近年來研究工作證實Pd(0)催化分子內C–H芳基化反應是一種很有前景的平面手性二茂鐵合成方法。2014年，You團隊，Gu以及Kang團隊分別通過對映選擇性分子內C–H芳基化反應合成了平面手性二茂鐵。You和Gu團隊研究發現，使用BINAP為配體，Pd催化2-溴代苯甲酰二茂鐵的對映選擇性環化反應可有效地生成相應的芳基化產物(圖3A)。在溫和條件下，二茂鐵衍生物的收率高達99%，目標產物含量高達99%.該反應的可能機理是：首先，Pd(0)催化劑與鹵化芳基12a通過氧化加成反應生成芳基鈀中間體G，經分子內對映選擇性C–H活化反應后，生成平面手性環鈀中間體H。H經還原消除生成環化產物13a，同時Pd(0)催化劑再生。2014年，Liu，Zhao等人利用TADDOL衍生的亞磷酰胺配體，獲得了高產率且具有對映選擇性的產物(圖2B). 2015年，You和Gu團隊通過鈀催化分子內C–H芳基化反應，高效合成了平面手性二茂鐵吡啶衍生物(圖2C)，并進一步研究了合成平面手性二茂鐵分子內C–H烯基化反應(圖2D). 2018年，Duan團隊發表了鈀催化二茂鐵硫化物不對稱C–H芳基化反應的工作(圖2E)，制備了一系列手性二茂鐵噻吩類化合物，產率高、對映選擇性好。同年，Zhu，Luo等人使用Pd催化對映選擇性亞氨基C–H鍵活化反應，獲得一類新的平面手性吡啶[3,4-b]二茂鐵(圖2F). 2020年，Liu團隊開發了一種高效的平面手性二茂鐵基吡咯烷酮合成方法，該方法利用BINOL衍生的手性磷酰胺為配體，通過鈀(0)催化，實現碳鈀化/不對稱C–H烯基化(圖2G).
▲圖2Pd(0)催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化
2014年，Shibata團隊使用手性二烯為配體，利用異喹啉-2-基導向基團抑制二次烷基化反應，首次實現了Ir催化二茂鐵與烯烴的不對稱C–H烷基化反應(圖3A)，并初步提出催化循環策略。首先[Ir(coe)2Cl]2所產生的Ir和手性配體與26a的N原子配位，形成中間體I。通過氧化斷裂配體芳基的鄰位C–H加成金屬得到中間體J. 然后，將烯烴插入到Ir–H鍵中，得到物種K。最后K經歷還原消除得到平面手性產物27a，同時釋放Ir(I)與底物配位生成的I進行下一次催化循環。2015年，Shibata等人在脫氫偶聯反應中利用手性二烯烴，獲得產率高和對映選擇性好的硅烷化產物(圖3B)。同時，He和Murai/Takai分別獨立地證明手性雙膦配體可用于不對稱脫氫反應硅烷化反應。該反應首先得到硅銠物種M，經對映選擇性C–H裂解后生成平面手性中間體N，最終經還原消除得到苯并硅基二茂鐵產物29，實現銠催化劑再生。2018年，Zhao團隊開發了一種2-二茂鐵基取代酚硅醚的不對稱脫氫C–H硅烷基化反應，合成了含六元硅環的對映體平面手性二茂鐵結構(圖3C)。
2019年，You，Gu等人報道了Rh(I)催化硫代雙烯酮導向的二茂鐵對映選擇性C-H鍵芳基化反應。使用商品化芳基碘為偶聯劑，生成產率高、對應選擇性好的平面手性二茂鐵(圖3D). 在溫和的反應條件下，使用芳基鹵化物，利用對映選擇性Rh(I)催化吡啶，實現二茂鐵C–H芳基化反應，高效制備了平面手性二茂鐵(圖3E). 該反應過程首先是含有單磷酸酯配體的Rh(I)催化劑與26a的N原子配位，形成絡合物O。通過叔丁醇輔助脫質子化進行可逆金屬環化加成反應得到中間產物P。然后，氧化加成芳基鹵化物與中間體P得到Q物質。隨后，Q還原消除得到平面手性二茂鐵34a，同時釋放Rh(I)催化劑完成催化循環。
▲圖3 Ir/Rh催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化
過渡金屬催化分子內環異構化是合成菲和螺旋烯的一種有效方法。Urbano和Carreño開發了一種用于合成芳香族三環二茂鐵的對映選擇性Au(I)催化環異構化反應(圖4A). 同年，Shibata團隊使用類似方案，用Pt/(S,S)-Ph-BPE為催化系統，合成平面手性二茂鐵(圖4B). 2019年，Shibata和Ito利用類似的策略，使用手性陽離子Pt催化劑實現了對映選擇性合成含氮卓環平面手性二茂鐵的構建(圖4C).
▲圖4 Pt/Au催化二茂鐵不對稱C-H鍵功能化
過去幾年對Ni催化C–H活化反應開展了廣泛研究，但鮮有關于平面手性結構的報道。最近，Ye團隊首次利用Ni催化劑催化雙重C–H鍵和炔烴發生不對稱氧化環化，提出了一種高效合成平面手性二茂鐵酰胺衍生物的方法，并證明了大尺寸BINOL二苯醇衍生的SPO使Ni-Al共催化劑對反應起關鍵作用(圖5). 作者提出該反應由Ni和Al同時與雙功能SPO發生協同作用。之后，原位形成的催化劑與底物配位活化C–H鍵，生成中間體V。隨后，炔烴插入，所生成的中間體經過還原消除生成副產物41，或發生二次C–H激活，通過SEAr機制生成中間體X。炔烴第二次插入中間體X和隨后的還原消除反應最終生成目標產物40a.。
▲圖5 Ni催化二茂鐵不對稱C–H鍵功能化反應
過渡金屬催化對映選擇性C-H官能化反應是一種直接、便捷、高效的合成平面手性二茂鐵的方案。本文中綜述了二茂鐵直接不對稱C-H鍵功能化的最新進展。與傳統的方法相比，這些方法在構建平面手性分子時更具優勢。目前為止，盡管取得了可嘉成果，但這一領域仍處于初級探索階段，面臨諸多問題。例如，二茂鐵對映選擇性C-H鍵官能化還不是合成手性配體和催化劑的常用策略；如何利用這些新方法設計更高效的平面手性二茂鐵配體和催化劑；二茂鐵的高對映選擇性C-H官能化形成碳雜原子鍵(如C-N、C-S和C-P)的報道很少；高區域選擇性二茂鐵的合成，如1,3-二取代或1,1’-二取代二茂鐵，也是該領域的一個發展機遇。此外，反應的進行通常需要高的催化劑負載量，這會阻礙其進一步應用。為應對這些挑戰，利用對映選擇性C–H官能化更有效地合成平面手性二茂鐵的研究會持續進行，更具實用性的催化體系終將會解決問題并實現應用。
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