100-63-0/草酸苯肼的制備與合成

背景及概述[1]

草酸苯肼是苯肼的鹽型。苯肼鹽及取代苯肼鹽(如對氯苯肼鹽酸鹽等)是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。

制備[1]

本發(fā)明提供一種草酸苯肼連續(xù)流合成工藝，以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化試劑、還原劑和酸為原料，連續(xù)依次經(jīng)過重氮化、還原和酸解成鹽三步反應(yīng)，得到草酸苯肼，反應(yīng)路線如下：

圖1是連續(xù)合成方法工藝圖。

如圖1所示，將原料1(苯胺酸性料液)和原料2(濃度為20％的NaNO2水溶液)以恒流泵輸送入溫區(qū)1、流經(jīng)溫區(qū)1完成重氮化反應(yīng)。使用恒流泵將原料3(濃度為19％的Na2SO3水溶液)輸送至溫區(qū)2進(jìn)行預(yù)熱，隨后與經(jīng)溫區(qū)1生成的重氮鹽在溫區(qū)3混合后，流經(jīng)溫區(qū)3直至反應(yīng)完全，流出溫區(qū)3的反應(yīng)液與原料4(酸)混合后進(jìn)入溫區(qū)4，流經(jīng)溫區(qū)4直至反應(yīng)完全。收集反應(yīng)混合物，降溫析晶。過濾、烘干，即可得到產(chǎn)品草酸苯肼。各反應(yīng)參數(shù)和結(jié)果如下：

WO2018019250提供的是一種全新的草酸苯肼連續(xù)流合成工藝(continuous-flow process)，也就是將重氮化、還原和酸解成鹽三步反應(yīng)有機地整合在一起，以苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化試劑、還原劑和酸為原料，連續(xù)依次經(jīng)重氮化、還原和酸解成鹽三步反應(yīng)得到苯肼鹽及取代苯肼鹽，所述的合成工藝在一個一體化反應(yīng)器中進(jìn)行，是一種集成式的解決方案，首次在一個反應(yīng)器中實現(xiàn)了重氮化、還原和酸解成鹽三步反應(yīng)的全連續(xù)，大幅度縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。也就是，在所述一體化反應(yīng)器的進(jìn)料口不間斷加入反應(yīng)原料(苯胺或取代苯胺酸性料液、重氮化試劑、還原劑和酸)，在一體化反應(yīng)器中連續(xù)依次進(jìn)行重氮化、還原和酸解成鹽反應(yīng)，在所述一體化反應(yīng)器出料口不間斷得到苯肼鹽及取代苯肼鹽，反應(yīng)總時間≤20min。與傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝相比，反應(yīng)總時間大大縮短，安全性大幅度提高，而且所述合成工藝的反應(yīng)過程中不包含重氮氨基化合物，出料口產(chǎn)品中不包含重氮氨基化合物、還原反應(yīng)中間體和還原反應(yīng)產(chǎn)物。

主要參考資料

[1] 2. (WO2018019250) 一種苯肼鹽及取代苯肼鹽的連續(xù)流合成工藝