3616-56-6 / 二甲氨基乙醛縮二乙醇的應用

背景及概述^[1][2]

二甲氨基乙醛縮二乙醇含有活潑的氨基，能夠發生酰胺化、成鹽等反應，是重要的醫藥中間體，特別是在深海海綿生物堿，嘲噪生物堿和他汀類降脂藥物合成方面。如果吸入二甲氨基乙醛縮二乙醇，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

應用

二甲氨基乙醛縮二乙醇含有活潑的氨基，是重要的醫藥中間體，如可用于合成馬來酸阿法替尼。法替尼是由德國的勃林格殷翰姆公司研發的一種多靶點的口服小分子藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。

它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。該藥在2013年7月12日通過美國FDA的審批。商品名為Gilotrif。馬來酸阿法替尼(I)，化學名為4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨 基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二馬來酸鹽。勃

林格殷格翰公司的原研中國專利CN1867564B號報道了阿法替尼的制備方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)為起始原料，在堿性催化劑叔丁醇 鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃發生鹵素氟的取代反應，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中間體(1)經過6-位的硝基還原，得到 相應的氨基化合物(2)；該化合物(2)與二乙基磷乙酸發生酰胺化反應得到中間體(3)，該中 間體(3)經過與二甲胺基乙醛縮二乙醇發生Wittig-Horner-Emmons反應，得到阿法替尼 (I)。

結合其他文獻分析，都是以起始物料V與手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃對接，然 后進行后續反應，得到阿法替尼。實驗發現，現有文獻存在以下缺陷：手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃價格較貴，且在后續多步反應中損失較大；以中間體3進行的Wittig-Horner-Emmons反應產生的終產品I，雜質較多，不易除 去。針對以上問題，尋找更經濟、實用的路線合成阿法替尼，非常有必要。

有研究開發一種阿法替尼中間體化合物Ⅱ的制備方法，包括如下步驟：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺還原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再與二乙磷乙酸發生縮合反應得Ⅲ，再與二甲氨基乙醛縮二乙醇發生Wittig-Horner-Emmons反應得關鍵中間體Ⅱ。

主要參考資料

[1] CN201610406764.X種阿法替尼制備方法

[2] 系列氨基乙醛縮醇化合物的合成