手機掃碼訪問本站
微信咨詢
7-輕基異黃酮,系統(tǒng)化學(xué)命名為7-hydroxy-3-phenyl-4H-4_chromenone ，一篇發(fā)表在化工中間體2007年第6期第10頁關(guān)于“抗骨質(zhì)疏松新藥中間體7_羥基異黃酮的合成”文章[I]，記載了運用正交實驗法優(yōu)化了合成7-羥基異黃酮的反應(yīng)條件，在最佳的反應(yīng)條件下7-羥基異黃酮的粗品平均收率達95%以上，并對成品的精制工藝進行了改進，用異丙醇重結(jié)晶，使之更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，在優(yōu)化的條件下精品的總收率達85%，純度大于99%。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了 7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質(zhì)存在狀態(tài)，其制備方法，含有7-羥基異黃酮晶型固體物質(zhì)的藥物組合物，以及7-羥基異黃酮的五種晶型固體物質(zhì)在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明從7-羥基異黃酮化合物的固體存在狀態(tài)研究入手，通過晶型篩選技術(shù)，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發(fā)現(xiàn)固體物質(zhì)存在種類與狀態(tài)特征，將晶型研究與藥效學(xué)研究相結(jié)合，為尋找、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)具有最佳臨床療效的7-羥基異黃酮晶型固體藥物提供基礎(chǔ)科學(xué)研究數(shù)據(jù)。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)了 7-羥基異黃酮化合物在固體狀態(tài)下具有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五種存在形式，其中晶A型、晶B型、晶C型為二種穩(wěn)態(tài)型，晶D型與晶E型為亞穩(wěn)態(tài)型（即在一定時間和環(huán)境條件下向著晶A型轉(zhuǎn)變）；發(fā)明了五種晶型樣品的制備方法；發(fā)現(xiàn)了利用7-羥基異黃酮的不同晶型物質(zhì)作為活性成分制備開發(fā)出的各種制劑及藥物組合物，在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢臨床治療作用；發(fā)現(xiàn)晶型會影響該固體藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強或減少生物體內(nèi)血藥濃度從而影響藥物在臨床中的治療作用。
本發(fā)明目的之一：提供不含結(jié)晶水或其它有機結(jié)晶溶劑的7-羥基異黃酮晶A型、晶B型、晶C型的三種固體物質(zhì)穩(wěn)態(tài)型存在狀態(tài)和描述方式。
本發(fā)明目的之二 ：提供含有結(jié)晶水或其它有機結(jié)晶溶劑的7-羥基異黃酮的晶D型、晶E型的兩種固體物質(zhì)亞穩(wěn)態(tài)型存在狀態(tài)和描述方式。
本發(fā)明目的之三：提供7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型等五種固體物質(zhì)樣品的制備方法。
本發(fā)明目的之四：提供利用7-羥基異黃酮單一晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料開發(fā)制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他 疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢臨床治療作用。
本發(fā)明目的之五：提供利用7-羥基異黃酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意兩種或三種成分按任意比例進行組合制成的7-羥基異黃酮混合晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料開發(fā)制備出的藥物組合物在防治心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝性疾病及其他疾病中發(fā)揮的優(yōu)勢臨床治療作用。
本發(fā)明目的之六：提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料的每日人體用藥劑量范圍。
本發(fā)明目的之七：提供利用7-羥基異黃酮不同晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分原料制備開發(fā)出供臨床使用的各種片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋各種藥物制劑及藥物組合物。
本發(fā)明目的之八：提供了 7-羥基異黃酮三種不同晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在有吸收和血藥濃度差異數(shù)據(jù)，其中晶A型的最大吸收率是晶B型的6倍以上，表明7-羥基異黃酮的晶A型更易于通過胃腸道吸收而發(fā)揮較好的臨床治療作用。
本發(fā)明目的之九：提供利用7-羥基異黃酮晶型固體物質(zhì)作為藥物活性成分的口服給藥途徑，生物學(xué)實驗證明7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)均可以通過胃腸道吸收、但吸收率間存在的差異表明7-羥基異黃酮不同晶型物質(zhì)作為藥物活性成分時可以通過改變口服用藥劑量而發(fā)揮更好的臨床治療作用。
為更好說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明并不僅限于此。
7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法1:
7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法，其特征是先使用正丁醇或乙醇溶劑在15^25° C常溫狀態(tài)下將7-羥基異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45° C利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品。
7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法2 ：
7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法，其特征是先使用甲醇加水比例為2:1配置成混合溶液后在15?25° C常溫狀態(tài)下將7-羥基異黃酮樣品完全溶解、控制溫度于45° C利用真空抽濾或旋蒸方法將樣品中的溶劑快速抽濾或蒸干、樣品再經(jīng)干燥工藝最終制備獲得7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品。
7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法3 ：
7-羥基異黃酮的晶A型樣品制備方法，其特征是使用7-羥基異黃酮的晶D型或晶E型樣品為制備原料，經(jīng)過48小時光照后轉(zhuǎn)晶獲得7-羥基異黃酮的晶A型固體樣品。
需要說明的問題：由于用于制備7-羥基異黃酮晶A型樣品的單一有機溶劑共有14種、而用于制備7-羥基異黃酮晶A型樣品使用兩種或以上的溶劑組合有上百種，每種有機溶劑沸點值不同、對7-羥基異黃酮樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備7-羥基異黃酮晶A型樣品時其實驗的環(huán)境溫度、濕度、時間、壓力等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。