65277-42-1 / 酮康唑的應用

背景及概述^[1][2]

酮康唑(Ketoconazole)為咪唑類抗真菌藥，結構式如下式所示，化學名稱為1-(4-(4-((2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)哌嗪-1-基)乙酮。1978年酮康唑由比利時楊森制藥公司研究開發，其作用機制為抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，影響細胞膜的通透性，抑制其生長。對皮膚真菌、酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用；除蟲霉目外，該品對曲霉菌、申可孢子絲菌、某些暗色孢科、毛霉菌屬的作用較弱。

該品的作用機制主要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。可用于治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。

J.Heeres等(J.Med.Chem.1979.22(8).1003)首次報道了酮康唑的合成路線，如圖1所示。2,4-二氯苯乙酮與甘油在酸催化的條件下得到1,3-二氧環戊烷中間體，不分離與液溴反應得到溴代環戊烷中間體繼續與苯甲酰氯分離得到順式溴代苯甲酸酯，然后與咪唑反應并水解脫去苯甲酰保護基，再與對甲苯磺酰氯反應得到活性酯，活性酯與哌嗪側鏈反應得到酮康唑。

此合成路線比較長，總共有7步反應，其中由于第一步反應物的空間位阻小導致順反異構選擇性差，為了去除反式異構體，不得不引入苯甲酰保護基，然后要去掉保護基，最終導致整個路線多了兩步，同時有較多的反式異構體被除去，收率相對較低，生產成本很高。

應用^[3]

酮康唑（Ketoconazole，KCZ）為咪唑類抗真菌藥，對隱球菌、著色真菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、毛發癬菌均具有抗菌活性，大劑量對曲霉菌、孢子絲菌也有作用，在體外，酮康唑對金黃葡萄球菌、放線菌、腸球菌等革蘭氏陽性菌也有抗菌活性。在豬、牛、羊、雞、寵物等動物養殖上作為抗真菌藥廣泛應用，作為一種咪唑類抗真菌成分，對全身性慢性各種真菌病或淺表性真菌感 染具有良好的治療效果。但酮康唑具有一定毒性，有報道會造成肝膽系統損害、全身性損害、胃腸系統損害、中樞及外周神經系統損害、皮膚及其附件損害等。

目前酮康唑的檢測方法主要有高效液相色譜法、反相高效液相色譜法，雖然這些方法特異性強、靈敏度高，但是操作繁瑣、儀器昂貴，不適用于大批量樣品的篩選檢測。免疫化學分析法在抗原抗體的定性定量方面具有獨特的優勢，其操作簡便快速、成本低、靈敏度較高、分析樣本量大，彌補了理化分析的不足。

制備^[2]

式I所示的化合物的制備方法：準備250mL的三口瓶，加入水(60mL)、NaOH (4.40g，0.11mol)和甲苯(100mL)，在25℃加入四丁基溴化銨(0.5g)和式Ⅳ所示的化合物 (22.03g，0.10mol)，環氧氯丙烷(13.88g，0.15eq.)反應16小時，產品析出，然后降溫到5 ℃，，過濾后，用水和甲苯洗滌，濕品加入到水(100mL)中，然后用質量分數為30％的硫酸調 節pH到2，25℃攪拌反應24小時，用飽和NaHCO3調節pH大于8，用二氯甲烷(60mL)萃取水相三 次，合并三次的二氯甲烷層，用無水Na2SO4干燥，然后濃縮干得到式I所示的化合物，產量為 20.07g，收率為75％，用于下一步反應，或者用乙腈/乙醚重結晶。

式Ⅱ所示的化合物的制備步驟：準備500mL的三口瓶，加入干燥二氯甲烷 (280mL)和三氯化鋁(26.68g，0.20mol)，25℃慢慢滴入2-溴乙酸酐(28.59g，0.11mol)，攪拌 30分鐘，滴入間二氯苯(14.70g，0.1mol)升溫回流攪拌16小時得到反應液，反應液慢慢滴入 到冰水中，控制溫度不要超過10℃，滴完升溫到25℃，攪拌30分鐘，分液，丟棄上層，下層用 水30mL洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到淺黃色固體式Ⅵ所示的化合物，產量為24.1g， 收率為90％。

直接用于下一步，或者用乙醇重結晶得到白色固體的含有式Ⅵ所示的化合物； 準備250mL的三口瓶，式Ⅵ所示的化合物(21.7g，0.09mol)和二氯甲烷(150mL)加入，加入咪 唑(6.12g，0.09mol)并控制溫度不超過10℃，加完后在5～10℃反應5小時，然后加入二氯甲 烷(50mL),用10％質量分數的NaOH水溶液調節pH到12，分層丟棄上層，下層用水(30mL)洗滌 兩次，干燥，濃縮二氯甲烷得到淺黃色固體的式Ⅱ所示的化合物，產量為19.97g，收率為 87％，直接用于下步。

酮康唑的制備：準備250mL的三口瓶，依次加入DMSO(60mL)，甲苯(20mL)，式I 所示的化合物(14.72g，0.05mol)和式Ⅱ所示的化合物(12.76g，0.05mol)，然后慢慢滴加入 三氟乙酸(20.52g，0.18mol)，然后升溫，使用分水器回流16小時，降溫到25℃，用質量分數 為30％NaOH水溶液調節pH到9，往反應體系慢慢滴入水(150mL)，使得酮康唑析出，降溫到5 ℃并攪拌1小時，過濾，用水洗至母液pH為中性，得到粗品，粗品在乙酸乙酯中重結晶干燥得 到滿足中國藥典標準的產品，產量為21.26g，收率為80％。

主要參考資料

[1]朱健平, 楊燕, 王宗銳, & 楊金英. (2000). 薄荷醇促進酮康唑透皮吸收的研究. 華西藥學雜志, 15(1), 36-37.

[2] 尚北城, 徐貴麗, 張青, 唐冰, & 劉韜. (2001). 酮康唑微囊的制備與含量測定. 廣東藥學院學報, 17(4), 276-277.

[3] 易雪梅, 溫海, 付文成, 吳建華, & 張純. (2005). 復方酮康唑噴膜對豚鼠濕疹模型的實驗研究. 中國皮膚性病學雜志, 19(3), 141-143.