3680-69-1 / 4-氯吡咯并嘧啶的制備

背景及概述^[1]

4-氯吡咯并嘧啶是一種重要的醫藥中間體，其被用作例如治療甲氨蝶呤反應不足或不耐受的中度至重度類風濕關節炎成年患者原料藥托法替尼的中間體。4-氯吡咯并嘧啶還是開發許多抗菌、抗腫瘤、抗椎體蟲等藥物的重要原料。

制備^[1]

(1)2-氰基-3-(1,3-二氧環戊基)丙酸乙酯的合成

在室溫下向250ml三口瓶中加入29.24g(258.5mmol)氰乙酸乙酯、0.52g(3.46mmol)NaI、7.41g(53.6mmol)K₂CO₃，緩慢滴加9.185g(55mmol)2-溴甲基-1,3-二氧戊烷。

在2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的滴加完畢之后，緩慢升溫至80℃，升溫的同時攪拌反應4h，之后緩慢升溫至100℃并繼續攪拌20h。之后，加水50mL使反應體系溶解后，依次加入甲基叔丁基醚萃取(100ML*2)，有機相干燥，過濾，水泵減壓蒸干等步驟，將剩余物用油泵減壓蒸餾，收集118-122℃(2mmHg)餾分，得產品為無色液體，7.8g(理論產量10.96g)，收率71.2％。LCMS(EI)m/e200.1(M+H)。¹HNMR(CDCl₃,300MHz)δppm5.08-5.10(t,1H),4.26-4.28(m,2H),4.00-4.01(m,2H),3.89-3.90(m,2H),3.68-3.69(m,1H),2.34-2.37(m,2H),1.31-1.34(t,3H)。

(2)4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

向250ml三口瓶中加入50mL乙醇、冰浴冷卻下新切的1.15g(50mmol)小鈉塊，在氮氣保護下，將其攪拌至小鈉塊全部反應后，在室溫下加入2.61g(25mmol)乙酸甲脒并在室溫下攪拌1h，然后再加入3.99g(20mmol)2-氰基-3-(1,3-二氧環戊基)丙酸乙酯，之后緩慢升溫至80℃，同時進行攪拌回流18h。其中，向乙醇中加入新切開的鈉塊用于產生堿性物質乙醇鈉，因此，也可直接添加乙醇鈉代替向乙醇中加入鈉塊。

之后，減壓蒸干乙醇，向剩余物中加入15mL水使之溶解后，在室溫下緩慢加入6N鹽酸(35mL,6mol/L)，將其調節至PH＝1-2，然后將該反應液加熱至45℃并繼續反應1h后，將反應液冷卻至室溫，在冰浴冷卻下緩慢加入45mL氨水調節至PH＝8-9，然后將反應液用EA(100mL*2)萃取并依次進行無水硫酸鈉干燥、抽濾、有機相減壓濃縮干，得到黃色固體。將固體用乙酸乙酯/石油醚＝1/1的混合溶劑(40mL)依次進行打漿、抽濾、石油醚洗滌、干燥后獲得2.3g(理論產量2.7g)淡黃色固體，收率85.2％。LCMS(EI)m/e136(M+H).¹HNMR(DMSO,300MHz)δppm11.82(brs,1H),11.74(brs,1H),7.79(s,1H),7.01(dd,1H),6.41(dd,1H)。

（3）4-氯吡咯并嘧啶的合成

向100ml單口瓶中加入3.375g(25mmol)4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶，然后再緩慢加入50g三氯氧磷(326.2mmol)，然后緩慢升溫至110℃，同時攪拌回流1h，之后，反應體系由懸濁液變成深色的澄清液。減壓蒸干三氯氧磷后進行冰浴冷卻，往剩余物加入15mL水后，冰浴，再緩慢加入10％NaOH的水溶液，緩慢調節至PH＝7-8，析出大量的棕色固體，抽濾，用水(10mL*2)洗滌，干燥。其中，并不限于NaOH的水溶液，在調節PH時還可以采用KOH、CsOH等同樣能夠調節pH的堿性物質的水溶液。

往該干燥后的固體中加入100mLEA和20mL石油醚，并加熱至50℃，同時攪拌1h至基本溶解后，加入1.2g活性炭后繼續加熱30分鐘后依次進行過濾有機相減壓濃縮干后得到黃色固體，將該固體用乙酸乙酯/石油醚＝1/3混合溶劑(20mL)依次進行打漿、抽濾、石油醚洗滌、干燥后得3.5g(理論產量3.84g)淡黃色固體，收率91.5％。LCMS(EI)m/e154/156(M+H).¹HNMR(DMSO,300MHz)δppm12.53(brs,1H),8.55(s,1H),7.65-7.66(d,1H),6.56-6.57(d,1H)。

主要參考資料

[1][中國發明]CN201610102660.X一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法