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原甲酸三丙酯是酯類化合物，其是一種重要的化工醫(yī)藥中間體。
某種溶劑的存在下，溫度為5～15℃，將正丙醇、液體氫氰酸投于反應(yīng)四口瓶中，開始攪拌混合。連接好通氣裝置，利用濃鹽酸和濃硫酸產(chǎn)生的鹽酸氣，經(jīng)過(guò)干燥后，通入反應(yīng)四口瓶中，控制好通氣速率，使反應(yīng)溫度維持在 5～15℃，通氣結(jié)束后，在此溫度下保溫 1.0 h，檢測(cè)游離氫氰酸＜0.2g/L，過(guò)濾，分離得到中間體亞胺鹽；將亞胺鹽投入反應(yīng)四口瓶中，加入催化劑、溶劑、正丙醇在40～50℃ 反應(yīng) 4 h，過(guò)濾，分離得到醇解后的液體，經(jīng)過(guò)精餾得到原甲酸三丙酯。
以氫氰酸、鹽酸氣、正丙醇為原料合成原甲酸三丙酯的工藝條件為: 在H3 溶劑存在下，催化劑用量為 0.5% ，n(氫氰酸)∶n( 鹽酸氣) = 1∶1.15，反應(yīng)溫度為5～15℃，醇解溫度為 40～50℃，醇解反應(yīng)時(shí)間為 4 h，收率達(dá) 94% 。該反應(yīng)具有條件溫和、易操作、易控制、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種理想的合成原甲酸三丙酯的方法，其工業(yè)化價(jià)值較大。
米力農(nóng)是美國(guó)Sterling公司開發(fā)的充血性心衰治療劑，是氨力農(nóng)(Amrinone)的雙吡啶衍生物，又叫1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈。1987年12月美國(guó)批準(zhǔn)上市。其先后于英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、荷蘭、比利時(shí)和巴西等國(guó)家上市銷售。靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。由于片劑的不良反應(yīng)太大，已被市場(chǎng)淘汰，目前米力農(nóng)基本上以注射類劑型應(yīng)用于患者。米力農(nóng)注射液在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)應(yīng)用多年，其療效及安全性已得到了充分驗(yàn)證。國(guó)外有(MilrinoneLactateInjection)乳酸米力農(nóng)注射液；國(guó)內(nèi)的制劑有米力農(nóng)注射液、米力農(nóng)氯化鈉注射液、米力農(nóng)葡萄糖注射液及注射用米力農(nóng)。
本發(fā)明提供的一種1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制備方法，其反 應(yīng)過(guò)程如式Ⅱ，包括如下步驟：先將正丁基鋰(相對(duì)4-甲基吡啶1.05當(dāng)量～1.2當(dāng)量)與4-甲基吡啶反應(yīng)生成吡啶甲基鋰；然后，將吡啶甲基鋰與乙酸丙酯(相對(duì)4-甲基吡啶1.3當(dāng)量～2.0當(dāng)量)反應(yīng)制得 1-(4-吡啶基)-丙酮；接著，1mol1-(4-吡啶基)-丙酮、1.3mol～2.0mol原甲酸三丙酯、15mol～25mol乙酸 以及20mol～35mol乙酸酐反應(yīng)得到1-丙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮；之后，以乙醇鈉(相對(duì)1-(4-吡啶基)-丙酮)，2當(dāng)量～4當(dāng)量)作為堿化劑，1-丙氧 基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮和氰乙酰胺(相對(duì)-(4-吡啶基)-丙酮)1.2當(dāng)量～1.5當(dāng)量) 反應(yīng)得到1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈。
[1]馬軍,陳銀霞,賈榮榮,解美仙,張艷章.一種原甲酸三丙酯的合成研究[J].山東化工,2015,44(01):42-43.
[2] CN201410804717.1 米力農(nóng)的制備方法