16673-34-0 / 4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的制備

背景及概述

藥物代謝研究是新藥研究重要內容，對于闡明藥物與機體相互作用非常重要。研究藥物的代謝產物是發現先導化合物的重要途徑之一，從藥物代謝產物中往往可以直接發現效果更好、不良反應更小或藥代動力學特性更優的藥物，如從阿司咪唑的代謝產物發現了諾阿司咪唑、從特非那定的代謝產物發現了非索那定等等。氟原子或含氟基團的引入是阻斷易代謝位點從而改變藥物代謝的途徑的重要手段。

磺酰脲類藥物是最早應用于臨床的口服降糖藥物之一，格列本脲又名優降糖，是第二代磺脲類降糖藥物。其降糖效果較強，價格低廉，使用方便，在糖尿病的治療中，尤其在基層醫院和廣大農村地區仍被廣泛應用。據 2012 年度糖尿病治療藥物市場研究報告，磺酰脲類藥物占整個降血糖藥物市場的 33. 8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲類降血糖藥物進入糖尿病治療藥物臨床用藥市場份額前 15 名。4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺是格列本脲合成過程中產生的雜質。中文別名：N-{2-[4-(氨磺酰基)苯基]乙基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，英文名稱 4-[2-(5-Chloro-2-methoxybenzamido)ethyl]benzene Sulfonamide，CAS號：16673-34-0，分子式：C16H17ClN2O4S，分子量：368.835。本品為淡黃色固體，密度：1.356g/cm3，熔點：209-214 °C。

制備

4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺的制備可采用水楊酸為起始物料，水楊酸在光照下以氯氣氯化，生成5-氯水楊酸，然后以硫酸二甲酯甲基化得5-氯-2-甲氧基苯甲酸，將后者以氯化亞硫酰氯化，得5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯，再與苯胺縮合，產物為N-苯乙基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，進而以氯磺酸氯磺化、氨水胺化制得該品。

也可以2-甲氧基-5-氯-苯甲酸為原料，先與氯化亞砜、甲醇作用生成2-甲氧基-5-氯-苯甲酸甲酯，然后與苯乙胺縮合，所得酰胺經氯磺化、肼解后得目標產物4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺[1]。其制備路線圖如下：

圖1 4-[2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基]苯磺酰胺制備路線圖

儀器與材料

X-4 型數字顯示熔點儀測定(溫度未經校正，北京泰克儀器有限公司)，Bruker AＲX-300 核磁共振波譜儀測定(TMS 為內標，瑞士 Bruker 公司)，Agilent 1100 四級桿液-質聯用儀(美國 Agi-lent 公司)。實驗所用試劑均為分析純或化學純。

實驗操作

5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成

稱取 75. 0 g(0. 40 mol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸，加入到1000 mL 三頸燒瓶中，加入 600 mL 無水甲醇溶解，溶解后置于冰水浴中，待溫度降至5 ℃ 后，通過恒壓滴液漏斗緩慢加入 73 mL(1. 00 mol)氯化亞砜，控制溫度不超過 10 ℃，滴加完畢后撤去冰水浴加熱至回流反應18小時，薄層色譜檢測反應進度。反應完成后，先將反應液冷卻，減壓蒸去甲醇，剩余的液體用少量水洗滌，除去過量的氯化亞砜，然后再用飽和食鹽水洗滌 1 次，干燥即可用于下步反應。產物為無色液體，產率為 95%。

5-氯-2-甲氧基-N-苯乙基苯甲酰胺(4)的合成

稱取 33 mL(0. 20 mol) 化合物 3，加入到1 000 mL三頸燒瓶中，加入 800 mL 四氫呋喃(tet-rahydrofuran，四氫呋喃)溶解，攪拌溶解后加入 67. 33 g(0. 53 mol)叔丁醇鉀，然后在冰水浴下通過恒壓滴液漏斗滴入26 mL(0. 20 mol)2-苯乙胺，滴完后撤去冰水浴升溫至25 ℃反應2. 5小時，薄層色譜檢測反應進度。反應完成后減壓蒸去 四氫呋喃，殘余物中加入 300 mL 蒸餾水和300 mL 乙酸乙酯，出有機層，水層用 40 mL 乙酸乙酯萃取一次，合并有機層，加入飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。然后蒸去乙酸乙酯得到52.8 g 白色固體，產率91%，熔點87 ～89 ℃。

4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯磺酰氯(5)的合成

將21. 1 mL(0. 3175 mmol)氯磺酸加入到500mL 三頸瓶中加入 100 mL 干燥的 四氫呋喃 稀釋，然后冰水浴，待溫度降至 0 ℃后，將溶于 230 mL 干燥四氫呋喃 的 40. 0 g(0. 1243 mol)化合物 4 緩慢滴入到反應容器中，控制溫度不超過 5 ℃，滴完升至 15℃反應 3小時，薄層色譜檢測反應進度。反應完成后，先減壓蒸去部分 四氫呋喃，出現固體時停止蒸餾，然后將反應液緩慢倒入到1 L 冰水中，立即析出大量固體，抽濾得固體粗產品 30. 1 g，產率 56%。不經純化直接用于下步反應。

5-氯-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺(6)的合成

稱取30. 0 g(90. 14 mmol)上述磺酰氯中間體5 溶于 180 mL 四氫呋喃，溶解后將溶液緩慢加入到冰水浴條件下的 200 mL 體積分數為 25% 的氨水中，立即有固體析出，加完后在 35 ℃ 繼續攪拌4小時，薄層色譜檢測反應進度。等反應完成，反應液冷卻后，再向反應中加400 mL 冰水，使產物析出完全，抽濾得淺黃色固體。干燥后用無水乙醇重結晶，得到白色固體30. 3 g，產率 91%，熔點為 208 ～ 209 ℃。ESI －MS(m/z):369. 2［M + H］ + 、391. 1［M + Na］ + 、366. 9［M － H］ － 。 1 H-NMＲ(400 MHz，DMSO-d 6 )δ:8. 27(t，J = 5. 6 Hz，1H)、7. 77(d，J = 8. 2 Hz，2H)、7. 64(d，J =2.8 Hz，1H)、7.50(dd，J =8.8、2.8Hz，1H)、7.45(d，J =8.2 Hz，2H)、7.31(s，2H)、7.16(d，J =8.8 Hz，1H)、3.81(s，3H)、3.53(dd，J =13.2、6.8 Hz，2H)、2.91(t，J =7.0 Hz，2H)。

參考文獻

[1]KUMARGN，SURAPANENIS．Role of drug metabo-lism in drug discovery and development［J］． J Med ＲesＲev，2001，21(5):397－411．